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Begriff Definition
Centronukleäre Myopathie (CNM)

Beteiligte Erbanlagen  

DNA-Test

Klinik der Erkrankung

Epidemiologie und Genetik

Beteiligte Erbanlagen

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
PTPLA
  auslösende Ursache
  autosomal-rezessiv
  Pele et al., Hum. Mol. Genet., 2005,Vol. 14, No 11, 1417-1427
            Tiret et al., Hum Genet (2003) 113: 297-306

Pele und Tiret beschreiben, dass sie die Mutation aus einem Pedigree isoliert haben, der aus der gezielten Zucht von klinisch kranken Labradoren entstanden ist. Ziel war die Schaffung eines experimentellen Modells für die sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Myopathie des Menschen. Da auch beim Labrador die Krankheit sehr selten ist und als spontan auftretend beschrieben ist, gab es keine Daten, auf die sich eine Kopplungsanalyse hätte stützen können. Gemäß der üblichen Nomeklatur hat die untersuchte Mutation die Bezeichnung PTPLA *g9459-9460ins236 erhalten.

Erste Untersuchungen zum Auftreten der Mutation an Tieren ausserhalb des experimentellen Stammbaums ergaben keine Treffer. Die Anwendung des Tests zur Paarungsplanung sowie als diagnostisches Mittel haben eine geringe Häufigkeit der Mutation bestätigt.

Gentilini et al., 2011 (Journal of Veterinary Diagnostic Investigation Vol. 23 Issue 1, 124-126) haben die Häufigkeit des Auftretens der Mutation an einer Stichprobe von Labrador Retrievern in Italien untersucht.  Das mutierte Allel ist danach in 0,47% der Tiere vorhanden. Für den homozygoten Zustand ('betroffen') wird unter der Annahme von Hardy-Weinberg Bedingungen eine Häufigkeit von 1 in 20.000 Tieren abgeleitet.

DNA-Test   

Der Test auf die PTPLA-Mutation bestimmt den Status der Anlage, die von Pele et al. aus dem experimentellen Stammbaum identifiziert wurde.  Unter Epidemiologie und Genetik auf dieser Seite wird der Aussagewert des Testes für eine Normalpopulation beschrieben.

Allelausprägungen und Befunde

 Allele   Befund    Bedeutung
 N/N
  frei 2 normale Erbanlagen
 N/CNM  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 CNM/CNM  'betroffen'  Die Krankheit CNM wird ausgelöst, die Anlage immer vererbt.




Klinik   

CNM steht für centronucleäre Myopathie. Sie ist beschränkt auf den Labrador Retriever. Andere Bezeichnungen sind HMLR (hereditäry myopathy of labrador retrievers) oder LRM (Labrador Retriever Myopathie).  Die Krankheit besteht in einer allgemeinen Muskelschwäche, die wiederum eine Vielzahl von Symptomen hervorruft. Erste Manifestationen zeigen sich ab dem 6. Monat als vorzeitige Ermüdung, allgemeine Schwäche, schwankender Gang und reduzierte Muskelmasse.

Die klinische Diagnose erfolgt über eine histopathologische Untersuchung, bei der sich charakteristische Veränderungen zeigen.

Epidemiologie und Genetik

Für die Bewertung eines DNA-analytischen Testverfahrens wie der oben beschriebene Test auf PTPLA-Mutation *g9459-9460ins236 zur Identifikation von Tieren, die CNM-Träger oder CNM-betroffen sind, helfen folgende Größen:

1. Häufigkeit mit die Erkrankung in einer Population vorkommt (Prävalenz).
2. Häufigkeit des Genotyps 'betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit zeigen (Sensitivität).
3. Häufigkeit des Genotyps 'nicht betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit NICHT zeigen (Spezifität).

 Rasse Prävalenz  Sensitivität  Spezifität
 Labrador Retriever   k.A  100 %  100 %

Der PTPLA-Test ist sicher in Bezug auf die Aussage zur Mutation und kann als diagnostisches Hilfsmittel eingesetzt werden. Die Häufigkeit der Erkrankung, die durch das Zusammentreffen von 2 mutierten Anlagen ('betroffen') entsteht, ist jedoch sehr gering.

Problematisch kann eine Anlage für eine seltene Erbkrankheit wie CNM nur werden, wenn ein Tier, das die Anlage verborgen trägt, sehr viele Nachkommen hat und diese untereinander gepaart werden.

Entscheidend ist das Auftreten der Erkrankung zu erfassen, falls es vorkommt. Dann sollte mit dem DNA-Test abgeklärt werden, ob es sich bei den beteiligten Tieren um die CNM handelt, die durch die PTPLA-Mutation ausgelöst wird.

 

 

Collie Eye Anomaly / Choroidale Hypoplasie

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinik der Erkrankung

Empfehlung

Beteiligte Erbanlagen    

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
NHEJ1
  Risikofaktor   autosomal-rezessiv
  Parker et al., Genome Res. 2007 17:1562-1571

DNA-Test    

Kennzahlen:

  • Häufigkeit der Erkrankung durch NHEJ1-Mutation vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Sensitivität: unter 100% ( d.h. 'betroffen' führt nicht immer zur Erkrankung)
  • Spezifität: unter 100% (d.h nicht betroffen  = 'frei' oder 'Träger' kann auch zu einer Erkrankung wie CEA führen)
  • Testverfahren evaluiert: Nein

 Der Test auf die NHEJ1-Mutation gibt Einblick in das mit der Mutation einhergehende Risiko an CEA/CH zu erkranken. Der Test ist kein diagnostisches Mittel, da sowohl als 'von der Mutation betroffen' getestete Tiere nicht an CEA erkranken, als auch 'frei' getestete Tiere CEA entwickeln können.

Weitere Informationen beim Testanbieter Optigen.

Allelausprägungen und Befunde NHEJ1-Test

 Allele   Befund    Bedeutung
 N/N
frei 2 normale Erbanlagen
 N/CEA  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 CEA/CEA  'betroffen' Die Krankheit kann eintreten  und die Anlage wird vererbt.


Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung    

Verlässliche Daten zu Prävalenz sind schwierg, da CEA ein weites Spektrum an nicht einheitlichen Symptomen aufweist. In manchen Population ist das gefundene NHEJ1-Defektallel auch in homozygotem Zustand (CEA/CEA) so häufig, dass es sehr viel mehr klinische Fälle geben müsste, als tatsächlich beobachtet werden. Es wird vermutet, dass weitere, noch nicht identifizierte Faktoren, das Geschehen modulieren.

Der Test erfasst ein einzelnes Gen in einem Komplex, der von mehreren Genen gesteuert wird. Das Testergebnis kann wenig dazu beitragen die Krankheit zu verhindern, bringt aber Erkenntnisse wie die NHEJ1-Mutation an dem Gesamtgeschehen beteiligt ist.

Klinik

Der Defekt bleibt in der Regel unbemerkt, da nur schwere Verlaufsformen Symptome der Erblindung zeigen, die Anlass für eine klinische Untersuchung geben. Bei leichten und mittelschweren Fällen bleibt die Sehfähigkeit die gesamte Lebensdauer erhalten und diese Tiere werden dann nicht auffällig.

Betroffen sind überwiegend Rassen der Collie-Gruppe (Australian Shepherd, Border Collie, Lancashire Heeler, Rough Collie, Shetland Sheepdog and Smooth Collie), in geringem Ausmaß auch Rassen bei denen Collie-artige eingekreuzt wurden.

Empfehlung    

Bei unaufälligen Tieren besteht kein Handlungsbedarf den Test auszuführen. Gibt es Hinweise auf klinische CEA in den Abstammungslinien von Zuchttieren kann eine klinische Untersuchung helfen eventuell verborgene Zeichen zu entdecken. Es ist jedoch nicht ratsam diese Tiere von der Zucht auszuschließen. Tiere mit schwerer klinischer CEA sollten typisiert werden, um die Forschung zur Bedeutung der NHEJ1-Mutation zu unterstützen. Dazu sollten die Befunde an die Zuchtbuch führende Stelle übermittelt werden.

 

 

crd-PRA

crd-PRA - Synonym crd3-PRA

Betroffene Rassen

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinische Bedeutung

Empfehlung

Literatur

Betroffene Rassen

Rauhhaarteckel

Beteiligte Erbanlagen

Betroffenes GenNPHP4

Untersuchte MutationNPHP4 *g62,913,591–62,913,770del180

Vererbung: autosomal-rezessiv

QuelleWiik et al., Genome Res. 2008 18(9): 1415-1421

Die Mutation im NPHP4, die zu crd-PRA bei Rauhhaarteckeln führt, ist vermutlich erst von ca 35-40 Jahren aufgetreten, damit erst nachdem die einzelnen Teckelrassen ausgebildet waren. Daraus erklärt sich das auf Rauhhaarteckel beschränkte Vorkommen. Die bei den Rauhhaarteckeln auftretende Mutation im NPHP4-Gen gilt bei dieser Rasse als die bisher einzige Mutation, die zu einer crd-PRA führt. Da bei anderen Rassen noch weitere Mutationen bekannt sind, die eine crd-PRA auslösen können, wird die crd-PRA der Rauhhaarteckel auch mit crd3-PRA-bezeichnet.

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DNA-Test crd-PRA/crd3-PRA

Allelausprägungen und Befunde

N/N - reinerbig frei

Das untersuchte Tier hat 2 normale Erbanlagen. Mit diesen Anlagen ist es gesund und kann nur intakte Erbanlagen weitergeben. Unabhängig vom Status des Paarungspartner werden die Nachkommen des untersuchten Tieres nicht an der getesteten PRA-Form erkranken.

N/crd-PRA - mischerbiger Träger

Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden. Bei Verpaarung mit einem gesunden Tier sind im Mittel 50% der Nachkommen Trägertiere. Paarungen mit Trägern müssen vermieden werden, da 25% der Nachkommen reinerbig-betroffen sein würden.

crd-PRA/crd-PRA - reinerbig betroffen

Das untersuchte Tier hat 2 defekte Erbanlagen. Die Krankheit wird eintreten und die Anlage wird an alle Nachkommen vererbt. Eine Anpaarung sollte nur mit crd-PRA-freien Tieren erfolgen. Alle Nachkommen einer solchen Paarung sind mischerbig und würden die Krankheit selbst nicht entwickeln.

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Epidemiologie und Testbeurteilung

Der Test identifiziert mit der Mutation sicher die Ursache, die zur crd-PRA/crd3-PRA führt. Spezifität und Sensitivität liegen bei 100%. Das heisst jedes Tier, das ein Defektallel trägt, wird sicher erkannt und Tiere, die das Allel nicht reinerbig tragen, werden nicht an der crd3-Form der PRA erkranken.

Laut einer Studie aus Norwegen liegt die Häufigkeit der mutierten Anlage in der dortigen Population bei 4.8%.

Kennzahlen zur Testbewertung

  • Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Sensitivität: 100% ('betroffen' führt immer zur Erkrankung)
  • Spezifität: 100% (nicht betroffen  = 'frei' oder 'Träger', führt nicht zur Erkrankung)
  • Evaluierung: Die Kennzahlen zur Sensitivität und Spezifität sind nach dem aktuellen Stand zutreffend. 

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Klinische Bedeutung

Unter PRA (fortschreitender Abbau der Netzhaut) wird eine Vielzahl von Krankheitsbildern zusammengefasst, die meist im späteren Lebensabschnitt auftreten und langsam fortschreitend letztendlich zur Erblindung führen. Als genetisch bedingte Auslöser sind Defekte in einer Vielzahl verschiedener Gene identifiziert worden, die abh. von Spezies und Rasse von unterschiedlicher Bedeutung sind. Die als crd-PRA bezeichneten Unterformen haben als Charakteristikum den Verlust der als 'Zapfen' bezeichneten Netzhautzellen, während zu Beginn die 'Stäbchenzellen' weitgehend intakt bleiben. 

Betroffene Tiere haben bereits in den ersten Lebenswochen erste Symptome wie das Weitstellen der Pupillen. Mit Fortschreiten der degenerativen Vorgänge kommt es durch den Ausfall der für das Tagessehen erforderlichen 'Zapfenzellen' zur Tagblindheit. Im Verlauf weitet sich der Zerfall auch auf die Stäbchenzellen aus, so dass das Tier vollständig erblindet.

Das Alter beim Eintreten der Erkrankung und die Geschwindigkeit des Verlaufs können deutlich schwanken. Mittels Augenuntersuchung kann die Degeneration der Zapfen festgestellt werden. Tritt ein solcher Befund bei Rauhhaarteckeln auf, sollte zur Abklärung der Ursache der DNA-Test durchgeführt werden. 

Eine Behandlung der crd-PRA ist nicht möglich. Für das betroffene Tier gibt es jedoch keine weiteren mutationsbedingten gesundheitlichen Einschränkungen und dank ihres ausgeprägten Geruchs- und Gehörsinns finden sich die Tiere in gewohnter Umgebung gut zurecht. 

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Empfehlung

Durch den Test in Verbindung mit einer Abstammungssicherung ist die Verbreitung des crd-PRA/crd3-Defektallels genau kontrollierbar. Es ist daher nicht ratsam Tiere, die das Defektallel aufweisen, bei der Zuchtauswahl auszuschließen.

Bei der Paarung eines Tieres mit Status 'Träger' bzw. 'betroffen' mit einem Tier das 'frei' ist, wird keiner der Nachkommen an crd-PRA/crd3 erkranken. Vor dem Zuchteinsatz der Nachkommen aus einer solchen Anpaarung sollte jedoch deren Anlagestatus erhoben werden, um so die Anpaaarung mit einem Anlageträger zu vermeiden.

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Literatur

Wiik, A.C., Wade, C., Biagi, T., Ropstad, E.O., Bjerkås, E., Lindblad-Toh, K., Lingaas, F.: A deletion in nephronophthisis 4 (NPHP4) is associated with recessive cone-rod dystrophy in standard wire-haired dachshund. Genome Res 18:1415-21, 2008. Pubmed reference: 18687878. DOI: 10.1101/gr.074302.107

Wiik, AC., Thoresen, SI., Wade, C., Lindblad-Toh, K., Lingaas, F: A population study of a mutation allele associated with cone-rod dystrophy in the standard wire-haired dachshund. Anim Genet 40:572-4, 2009. Pubmed reference: 19392817. DOI: 10.1111/j.1365-2052.2009.01877.x.

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Cystinurie

'Cystinurie' ist eine Stoffwechselstörung durch Defekte der Gene SLC3A1 und/oder SLC7A9, die für den Aminosäurentransport verantwortlich sind. Die defekten Transporter führen zum Anstieg der Konzentration der COLA-Aminosäuren Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin im Harn. Probleme verursacht nur das schlecht lösliche Cystin, das in Folge der erhöhten Konzentration Cystein-Harnsteine bildet. Diese Steine führen je nach Ausmaß zur klinischen Symptomatik mit Blutharn und Koliken bis hin zum Nierenversagen. Infolge der anatomischen und hormonellen Verhältnisse sind oft nur die männlichen Tiere betroffen.

Cystinurie wird in vielen Hunderassen beobachtet, ist aber nur in wenigen klinisch auffällig.

Cystinurie Typ-I kommt bei Neufundländern, Landseern und Labrador Retrievern vor. 

Bei Neufundländern und Landseern führt eine Mutation (C663T) im SLC3A1-Gen zum Funktionsverlust. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Bei betroffenen Hunden kommt es bereits vor der Geschlechtstreife zu massiver COLA-Urie und Steinbildung. 

Bei Labrador Retrievern ist die ursächliche Mutation (c.350delG) im Exon 1 des SLC3A1-Gens. Der Erbgang ist ebenfalls autosomal-rezessiv. Die Mutation kommt jedoch selten vor. Der Test kann helfen bei einer klinisch manifesten Cystinurie die Mutation differentialdiagnostisch abzuklären und eventuelle Trägertiere zu identifizieren.

Cystinurie Typ-II

Hierunter werden die Formen geführt, bei denen eine autosomal-dominante Vererbung auftritt, deren klinisches Erscheinungsbild jedoch milder verläuft, als bei Tieren, die von Typ-I betroffen sind.

Typ II-A bei Australian Cattle Dogs, Mutation: SLC3A1:c.1095_1100delACCACC, autosomal-dominant. 

Typ II-B bei Zwergpinschern, Mutation: SLC7A9:c.964G>A, autosomal-dominant. 

 

Literatur: 

Henthorn PS, Liu J, Gidalevich T, et al. Canine cystinuria: Polymorphism in the canine SLC3A1 gene and identification of a nonsense mutation in cystinuric Newfoundland dogs. Hum Genet 2000;107:295–303.

Matos AJ, Mascarenhas C, Magalhães P, Pinto JP. Efficient screening of the cystinuria-related C663T Slc3a1 nonsense mutation in Newfoundland dogs by denaturing high-performance liquid chromatography. J Vet Diagn Invest. 2006;18(1):102-5

A.-K. Brons, P.S. Henthorn, K. Raj, C.A. Fitzgerald, J. Liu, A.C. Sewell, and U. Giger. SLC3A1 and SLC7A9 Mutations in Autosomal Recessive or Dominant Canine Cystinuria: A New Classification System. J Vet Intern Med 2013;27:1400–1408