Muskel-Integritäts-Myopathie (vormals "PSSM2")

Das Symptombild entspricht weitgehend dem der Belastungsmyopathie, so dass die anderen Formen (PSSM und RER) dadurch nicht abgegrenzt werden können.  Oft berichtet werden:

• Schmerzbedingte Veränderungen des Temperaments/Verhaltens
• Wechselnde Lahmheit
• Ataktische Gangart/Koordinationsprobleme (uneinheitlicher Galopp/hoppelnder Galopp (bunny hopping)/Seiltänzergang)
• Häufiges Muskelzittern/Verspannungen/Kreuzverschlag ähnliche Symptome
• Steife Hinterhand und Oberlinie
• Schwierigkeiten bei der Versammlung
• Plötzliches explosives Verhalten
• Hohe Muskelspannung, oft verschlimmert durch Kälte
• Muskelschwund (am deutlichsten in Hinterhand und Schulter)

• Lokaler Muskelschwund („waschbrettartige“ Muskulatur oder kleine Vertiefungen, die wie Trittstellen aussehen können)

  Muskelenzymwerte (Creatinkinase, CK und Aspartattransaminase, AST) sind meist nicht verändert

MYOT (P2)

Das Gen MYOT kodiert das Strukturprotein Myotilin, das eine wichtige Rolle bei der Stabilität der dünnen Filamente während der Muskelkontraktion spielt. Myotilin bindet F-Aktin und vernetzt Aktinfilamente. Beim Menschen führen Mutationen in Myotilin zu MFM3 (Myofibrilläre Myopathie 3). Die Krankheit ist sehr selten, tritt im Alter zwischen 50 und 77 Jahren ein, Hauptsymptome sind eine fortschreitende Schwäche der distalen Muskulatur und eine periphere Neuropathie. Beim Pferd bewirkt die Mutation MYOT, chr14:37,818,823 A/G im orthologen Gen einen Aminsoäureaustausch, der die Bindung des varianten Myotilins an Aktin beeinträchtigt.

FLNC (P3)

Das Gen Filamin C (FLNC, equine mutation P3) kodiert ein Aktin-bindendes Protein, das an der Verbindung von Aktinfilament und Z-Scheibe beteiligt ist. Die Z-Scheibe begrenzt die Sarkomere innerhalb einer Myofibrille. Das mischerbige Vorhandensein des defekten Gens führt zu einem teilweisen Funktionsverlust. Beim Menschen werden Mutationen im FLNC-Gen mit der Myofibrillären Myopathie 5 (MFM5) in Verbindung gebracht, einer bei Erwachsenen auftretenden Krankheit mit fortschreitender Skelettmuskelschwäche, die manchmal auch die Atemwege und das Herz betrifft. Die Veränderungen in der Biopsie hängen stark vom untersuchten Muskel und dem Stadium der Erkrankung ab.

MYOZ3 (P4)

Myozenine gelten als intrazelluläre Bindungsproteine für die Verknüpfung von anderen Proteinen, die an der Z-Scheibe aktiv sind (a-Alpha-Aktin, g-Filamin, TCAP/Telethonin, LDB3/ZASP). Darüber hinaus spielt Myozenin 3 bei der Wirkung von Calcineurin auf das Sarkomer eine bedeutende Rolle. Beim Menschen sind bisher keine Mutationen beschrieben, die zu einer Veränderung des kodierten Proteins führen würden. Die Mutation bei Pferden P4 ist chr14:26,710,261 G/A.

PYROXD1 (P8)

Das PYROXD1-Gen (Pyridin-Nukleotid-Disulfid-Oxidoreduktase-Domäne 1) kodiert ein Protein, das für die Abwehr von Sauerstoffradikalen (ROS) wichtig ist. Solche Radikale entstehen fortlaufend während des normalen Zellstoffwechsels und im Rahmen der interzellulären Signalübertragung. Damit diese ROS nicht die DNA schädigen, müssen sie abgefangen und neutralisiert werden. Das vom Gen PYROXD1 codierte Protein ist ein solches antioxidatives Molekül und damit essentieller Bestandteil des Abwehrsystems, um den oxidativen Stress zu mindern.

Beim Menschen führen Mutationen in PYROXD1 zur myofibrillären Myopathie 8 (MFM8), die sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten kann. Sie ist durch langsam fortschreitenden proximalen Muskelschwund und Schwäche gekennzeichnet. Die Mutation beim Pferd (chr6:48.924.749 G/C) verursacht eine Aminosäuresubstitution an einer hochkonservierten Stelle im PYROXD1-Protein und reduziert dessen Funktionalität.

Die Bedeutung wird unterstützt durch Experimente an Modellorganismen. In Hefezellen führen gezielte Mutationen im PYROXD1-Gen zu einer Verringerung der Reduktaseaktivität; die besondere Bedeutung in der Muskulatur zeigen Zebrafisch-Knockdown-Modelle. Die Ausschaltung von PYROXD1 bewirkt eine verminderte Schwimmfähigkeit.

CACNA2D3 (Px)

Das Gen CACNA2D3 (Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit alpha2 delta 3 (equine mutation Px: chr16: 34635494 T/C) kodiert ein Protein, das Teil einer regulatorischen Untereinheit des Calciumkanals DHPR (Dihydropyridinrezeptor) ist, der die Signalgebung zur Auslösung von Muskelkontraktionen mitreguliert. In Zusammenhang mit MIM (PSSM2) scheint die Px-Variante die Effekte anderer Varianten zu verschlimmern.

Die Px-Mutation bewirkt keine Änderung im codierten Protein; vermutet wird entweder eine direkte Wirkung über die Modulation von Spleißmechanismen oder die Px-Mutation wäre ein indirekter Marker einer gekoppelten pathogenen Mutation.  Px gilt in mehreren Vollblut- und Araberpferdefamilien als Risikofaktor für eine rezidivierende Belastungs-Rhabdomyolyse (RER). Die hohe Allelfrequenz in bestimmten Warmblutrassen könnte darauf beruhen, dass in diesen die Px-Variante einen Vorteil im Sport mit sich bringt.

COLA6A3 (K1)

Das Gen COLA6A3 kodiert für das Protein Kollagen-Typ 6, alpha 3. Das kettenartige Molekül verbindet sich mit zwei ähnlich aufgebauten Proteinen zu einem Kollagen-Typ 6 (COL6) Molekül. COL6 ist ein primäres Strukturprotein der extrazellulären Matrix im gesamten Körper, das vor allem in Fibroblasten synthetisiert wird. In den Muskeln ist COL6 ein Schlüsselprotein des Endomysiums. Die klinischen Symptome eines COL6-Defekts hängen davon ab, welchen Effekt eventuelle Mutationen in den COL6-Genen haben. 

Beim Menschen ist eine Vielzahl Erbkrankheiten bekannt, die durch Defekte im COL6-Kollagen hervorgerufen werden; darunter die Bethlem Myopathie und kongenitale Ullrich-Muskeldystrophie, bei denen, wie bei der K1-Variante bei Pferden, das Gen COL6A3 defekt ist.

Bei Pferd führt die K1-Variante (equine Mutation K1: chr6:23.416.882 C/G) zum Austausch einer einzelnen Aminosäure im COLA6A3 Protein; in der Folge ist die Verbindung der 3 Untereinheiten gestört, so dass ein aberrantes, nicht voll funktionsfähiges COL6-Kollagen gebildet wird.

Der MIM-6-Var.Test ist kein diagnostischer Test ist. 

Der Test bewertet, ob ein Pferd aufgrund seiner genetischen Ausstattung an den untersuchten Genen eine Anfälligkeit aufweist, Symptome der Belastungsmyopathie zu entwickeln. Sind solche Anfälligkeiten gegeben, erhöht sich das Erkrankungsrisiko.

Das Ausmaß der Anfälligkeit hängt von der Anzahl der veränderten Gene, deren Funktion sowie den gegebenen Umweltbedingungen ab.

Tests auf genetische Risikofaktoren dürfen nicht mit Tests auf monogene Erbkrankheiten gleichgesetzt werden.
Bei monogenen Erkrankungen mit klar definiertem Genotyp-Phänotyp-Zusammenhang lassen sich diagnostische Kenngrößen wie Sensitivität und Spezifität meist vergleichsweise eindeutig bestimmen und im Rahmen einer Validierung bewerten.

Bei Risikofaktor-Tests für mult-ifaktorielle Erkrankungen wie dem MIM-6-Var. Test ist dies deutlich komplexer, da Umweltfaktoren, weitere Gene und individuelle Unterschiede die tatsächliche Ausprägung der Erkrankung wesentlich beeinflussen. Die Aussagekraft solcher Tests betrifft daher häufig eher eine Risikoerhöhung oder Prädisposition als eine direkte Vorhersage des klinischen Erscheinungsbildes.

Beispiele zur Bewertung finden Sie hier: MIM-6-Var. (vormals PSSM2) - Tests nutzen

Generell gilt, dass ein Zuchttier über eine einwandfreie Gesundheit verfügen muss, unabhängig von allen DNA-Testbefunden. 

Test auf Erbanlagen sind jedoch unersetzlich zur Identifikation gesunder Anlageträger, um Trägerpaarungen zu vermeiden, bei denen reinerbig betroffene Nachkommen resultieren würden. 

Dieser Ansatz zu monogenen Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang kann bei der Bewertung für den Umgang mit Risikofaktoren, wie den MIM-Varianten, als Grundlage herangezogen werden.

Das bedeutet: Gesunde Pferde, die eine oder auch mehrere Varianten der beschriebenen Gene zur Muskel-Integritäts-Myopathie (MIM) tragen, sollten erstmal nicht als krank betrachtet und daher von der Zucht ausgeschlossen werden! Nicht jede gegebene Variante bedeutet automatisch, dass ein Pferd krank werden wird. 

Pferde, die durch entsprechend ausgerichtetes Management und geeignete Fütterung gut eingestellt sind, haben oft keine Einschränkungen und dank der DNA-Tests kann gezielt vermieden werden, dass es in den Nachkommen zu Anhäufungen kommt, die dann nicht mehr kompensiert werden können.

Die Px-Variante wird aktuell noch evaluiert. Die Berichte deuten darauf hin, dass die Px-Variante nur ein größeres Problem darstellt, wenn sie in Kombination mit anderen Varianten gefunden wird. Beispielsweise ist ein Pferd mit der Veranlagung n/P3 normalerweise weniger anfällig ein Pferd mit n/P3 und n/Px. 

McCue ME et al. (2008). „Glycogen synthase (GYS1) mutation causes a novel skeletal muscle glycogenosis.“ Genomics. 91(5):458-66. PMID: 18358695.

McCue ME et al. (2008). „Glycogen synthase 1 (GYS1) mutation in diverse breeds with polysaccharide storage myopathy.“ Journal of Veterinary Internal Medicine. 22(0):1228–1233. PMID: 18691366.

McCue ME et al. (2009). „Polysaccharide storage myopathy phenotype in quarter horse-related breeds is modified by the presence of an RYR1 mutation.“ Neuromuscular Disorders. 19(0):37–43. PMID: 19056269.

McCue ME et al. (2009). „Comparative skeletal muscle histopathologic and ultrastructural features in two forms of polysaccharide storage myopathy in horses.“ Vet Pathol. 46(6):1281-1291. PMID: 19605906.

Maile CA et al. (2017). „A highly prevalent equine glycogen storage disease is explained by constitutive activation of a mutant glycogen synthase.“ Biochim Biophys Acta.. 1861(1):3388-3398. PMID: 27592162.

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Lewis SS et al. (2017). „Clinical characteristics and muscle glycogen concentrations in warmblood horses with polysaccharide storage myopathy“ Am J Vet Res. 78(11):1305-1312. PMID: 29076373.

Weitere Informationen sind auf der Webseite EquiSeq verfügbar.