Lexikon

Generalisierte Myoklonische Epilepsie  - Juvenile Myoklonische Epilepsie

Die ersten Anzeichen der Erkrankung treten im Alter von 6 Wochen bis zu 18 Monaten auf. Die Hunde zeigen dabei vorwiegend in Ruhesituationen starke Muskelzuckungen (Myoklonien). Einige Hunde entwickeln im Verlauf der Erkrankung auch generalisierte tonisch-klonische epileptische Anfälle und eine Überempfindlichkeit für Licht (Photosensibilität).

Beim Rhodesian Ridgeback ist die Häufigkeit der Erkrankung mit ca 2% angegeben. Das verantwortliche Gen ist identifiziert und ein DNA-Test steht zur Verfügung. Als Bezeichnung ist unter Züchtern Juvenile myoklonische Epilepsie gebräuchlich, als Abkürzung wird JME verwendet.

Der Erbgang der JME ist monogen autosomal-rezessiv, d.h. es genügt 1 unverändertes, normales Gen, damit dessen Funktion erhalten bleibt und die Krankheit nicht ausbricht.

Folgende DNA-Befunde sind möglich:

Freie Tiere:  Bei diesen sind beide Gene im Wildtypstatus (Testbefund: N/N)

Freie Tiere erkranken nicht an myoklonischer Epilepsie und können die Mutation nicht vererben; sie können mit freien Tieren und Trägertieren verpaart werden.

Trägertiere haben eine unveränderte und eine mutierte Anlage (Testbefund N/JME)

Mischerbige (heterozygote) Tiere erkranken wie 'freie' Tiere nicht an myoklonischer Epilepsie.

In der Zucht dürfen Trägertiere nur mit freien Tieren verpaart werden. Im Mittel sind 50% der Nachkommen einer solchen Paarung Trägertiere und 50% freie Tiere, die allesamt nicht erkranken würden.

'Betroffene' Tiere weisen zwei mutierten Erbanlagen auf. Der Befund des DNA-Tests lautet JME/JME.

'Betroffene' Tiere erkranken an myoklonischer Epilepsie und werden in der Regel von der Zucht ausgeschlossen.

Betroffenes Gen: DIRAS1. Mutation: c564_567delAGAC

Wiss. Originalpublikation:

http://www.pnas.org/content/early/2017/02/17/1614478114.full

Weitere weblinks

https://www.vetion.de/aktuell/detailNews/25581/Epilepsie-Gen-beim-Rhodesian-Ridgeback-entdeckt-21-02-2017/
https://www.myscience.org/news/2017/epilepsy_gene_identified_in_dogs-2017-uni-muenchen
http://www.uni-muenchen.de/forschung/news/2017/fischer_epilepsie_ridgebacks.html
 

Als Genfehler bezeichnet man die Abweichung einer bestimmten Erbinformation, die zu einem fehlerhaften Genprodukt führt.

Das fehlerhafte Genprodukt führt in der Folge zu Ausfallserscheinungen, die je nach Art des Fehlers und der Bedeutung des betroffenen Genes unterschiedlich schwerwiegend sein können.

Genfehler, die bereits in der Embryonalphase zum Absterben führen, bleiben unbemerkt und können mit ein Grund für das Ausbleiben von Trächtigkeiten sein.

Genfehler können erworben oder ererbt sein. Bei ererbten Fehlern hat das betroffene Tier den Fehler von den Eltern, erworbene Gendefekte resultieren aus der Schädigung des Erbmaterials im Tier selbst durch äußere und innere Einflüsse (Strahlung, Gifte,)

Bei manchen Defekten kann der Phänotyp eines erworbenen Defektes nicht von demjenigen unterschieden werden, der durch einen Genfehler verursacht wird. Wenn nicht klar ist, ob die Ursache ein Genfehler ist, oder ob der Defekt als Folge eines Traumas oder einer Krankheit entstanden ist, führt dies in der Regel zum Zuchtausschluss.

Damit soll dem Einbringen noch nicht identifzierter und/oder neu entstandener Gendefekte in die Zuchtpopulation vorgebeugt werden.

'X-Chromosom assoziierte Muskeldystrophie, Golden Retriever Muskeldystrophie' (GRMD) 

ist eine fortschreitende Degeneration der Skelettmuskulatur in Folge eines Mangels an Dystrophin, dessen Bildung durch eine Mutation im betreffenden Gen, gestört ist. Die Krankheit betrifft neben dem Golden Retriever auch andere Rassen (Labrador Retriever, Irish Terrier, Samojede, Rottweiler, Tervuren, Zwergschnauzer). 

GRMD gilt als Analog zur beim Menschen vorkommenden Duchenne Muskeldystrophie (DMD).

Klinik:

Ab 6 Wochen erste Muskelsteifheiten mit Aussenstellung der Vordergliedmaßen und hasenartigem Hoppeln ("bunny hopping"). Hinzukommen allgemeiner Verlust der Köperkondition und Rückbildung der gesamten Skelettmuskulatur. Falls dem Verlauf stattgegeben wird, entwickeln sich Muskelfribosierungen, die zu Knochenbrüchen führen können. Die Zunge vergrößert sich fortschreitend und führt zu Dysphagie (verhinderte Nahrungsaufnahme). Die Tiere sterben an Atem- oder Herzversagen.

Diagnose / Differentialdiagnose

Bei Verdacht liefert der Gentest eine klare Abgrenzung zu ähnlichen Krankheitsbilden in Folge Toxoplasmose/Neosporose, Polyneuropathien, nichterblichen Myopathien, Rückenmarksmissbildungen.

Therapie/Prognose:

Eine Therapie ist nicht möglich; die Prognose ist infaust. 

Zucht

Der Erbgang ist X-Chromosomal rezessiv. Rezessiv bedeutet, dass die Krankheit nicht auftritt, wenn ein Tier über eine einzelne funktionelle Kopie des Dystrophin-Gens verfügt.

Da nur weibliche Tiere 2 X-Chromosomen haben, können nur weibliche Tiere als Trägertiere vorkommen. Männliche Tiere haben nur 1 X-Chromosom, das sie von ihrer Mutter vererbt bekommen haben; ist das einzelne  Dystrophingen des Rüden mutiert, entwickelt das Tier eine GRMD. 

Bei Hündinnen, die den GRMD-Defekt tragen, wären 50% der Nachkommen von GRMD betroffen.

Maßnahmen:

1. Männliche Nachkommen auf Symptome der GRMD prüfen.

2. Bei Verdacht auf GRMD-Trägerstatus einer Hündin diese per Gentest untersuchen lassen.

3. Trägertiere nicht zur Zucht einsetzen.

Literatur: 

Brinkmeyer-langford C, Kornegay JN. Comparative Genomics of X-linked Muscular Dystrophies: The Golden Retriever Model. Curr Genomics. 2013;14(5):330-42.

Sharp NJ, Kornegay JN, Van Camp SD, Herbstreith MH, Secore SL, Kettle S et al.. An error in dystrophin mRNA processing in golden retriever muscular dystrophy, an animal homologue of Duchenne muscular dystrophy. Genomics. 1992;13;(1)115-21.

Klinik der Erkrankung  

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung

Empfehlung

Klinik

Die GR_PRA1 ist eine erst kürzlich beschriebene PRA-Form, die nur bei den europäischen Golden Retrievern vorkommen soll. Zur Ausprägung der PRA allgemein gibt es einen separaten Beitrag.

Beteiligte Erbanlagen 

DNA-Test 

Kennzahlen:

• Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
• Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
• Sensitivität: 100 % (nicht ale der 'Betroffenen 'entwickeln die Erkrankung)
• Spezifität: 100 % (auch ncht betroffene ('frei' oder 'Träger') entwickeln die Erkrankung
• Testverfahren evaluiert: Nein

Vorkommen des Defektallels in bestimmten Golden-Retriever Populationen:

Die veröffentlichten Häufigkeiten der Allele sagen noch nichts aus über das Risiko, dass bei einer Anpaarung das Defektgen homozygot auftreten wird. Entscheidend ist, ob und mit welcher Intensität in einer Abstammungslinie das Defekt-Allel segregiert. Bei den geringen Häufigkeiten ist ein Aufeinandertreffen eher unwahrscheinlich.

Allelausprägungen und Befunde

Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung  

Für die Suche nach der genetischen Ursache der Golden Retriever PRA wurden 945 Tiere ausgewählt und gescreent. Nach Identifizierung der Mutation waren 48 Tiere homozygot für das Defektallel (betroffen); von diesen hatten 45 (93,8%) klinische PRA-Symptome. Bei 35 Tieren mit klinischer PRA war die Mutation nicht nachzuweisen, so dass ein weiterer Genort beteiligt sein muss.
Ein Tier das frei im Bezug auf die SLC4A3 c.2601_2602insC - Anlage getestet ist, kann also durchaus klinische PRA entwickeln. 

Empfehlung 

Besteht der Verdacht, dass ein Tier der Rasse Golden Retriever an PRA leidet, kann zur Klärung der Test ausgeführt werden. Wird dabei die GR-PRA1 Mutation gefunden, sollte bei der Zucht mit diesem Tier darauf geachtet werden, dass die GR-PRA1-Anlagen bei Nachkommen nicht in reinerbigem Zustand zusammen kommen können. Trägertiere können mittels des DNA-Tests erkannt und entsprechend eingesetzt werden.