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Glossare

Begriff Definition
A-Locus (Fellfarbe)

Beteiligtes Gen: ASIP, Agouti Signal Peptid.

Eine Untersuchung zum A-Locus (Fellfarbe 'Agouti') erlaubt die Identifikation verdeckter Anlagen und hilft so entsprechende Paarungen zusammen zu stellen.

Die 4 Allele des A-Lokus folgen einer Dominanzhierarchie: a(y) > a(w) > a(t) > a, so dass ein dominantes Allel alle nächst niederen Allele verdeckt.

Die A-Lokus bedingten Fellfarben können jedoch nur ausgeprägt werden, wenn der Hund kein „K(B“)-Allel am K-Lokus und mindestens ein „E“-Allel am E-Lokus (Fellfarbe 'gelb') trägt. Weitere Genloci wie B-Lokus oder D-Lokus können die endgültige Fellfarbe beeinflussen.

Beispiele:

a- Allel.

auch rezessives Schwarz. Liegt diese Anlage reinerbig (a/a) vor, ist das Tier schwarz. Verursacht die schwarze Fellfarbe bei Deutschen Schäferhunden, Sheltie, Samojede, Eurasier, Schipperke, Groenendael, Puli, Australian Shepherd, Border Collie sowie dem American Eskimo Dog.

Mit der Untersuchung dieses Genortes kann zum Beispiel festgestellt werden, ob ein Tier die Anlage 'a' trägt. Tritt diese reinerbig auf, wäre ein Tier schwarz. Bei der Paarung von 2 Trägern ('x/a'), die selbst nicht schwarz sind, wären dann durchschnittlich 25% der Nachkommen 'a/a' und damit schwarz.

Rassen, die an diesem Genort keine Variation aufweisen, brauchen darauf nicht getestet zu werden.

 

 

Abstammung

Für die Beurteilung einer Abstammung auf der Basis von DNA-Werten benötigt jedes der beteiligten Tiere eine DNA-Typisierung an einer bestimmten Anzahl von speziellen DNA-Markern.

Die Gesamtheit aller erstellten Markerwerte eines Tieres ist dessen DNA-Profil 'Identität'. Es identifiziert ein Tier ein-eindeutig. 

Jeder Marker liefert 2 DNA-Werte (Allele), einer von der Mutter, der andere vom Vater:

Beispiel:

Marker1-Nachkomme: 112/118

Marker1-Mutter: 118/118

Marker1-Vater: 112/124

Tiere, deren Proben an denselben Markern, mit derselben Methode typisiert worden sind, können miteinander abgeglichen werden.

Eine Abstammungsangabe gilt als bestätigt, wenn die Allelwerte des Nachkommen auf die Allelwerte der angegebenen Elterntiere zurückzuführen sind UND mit ausreichender statistischer Sicherheit die Übereinstimmung nicht durch Zufall entstanden ist, sondern weil es sich bei den angegebenen Elterntieren auch um die genetischen Elterntiere handelt.

Weist die Probe eines Nachkomme an mehreren Markern Allelwerte auf, die sich bei den Proben der Elterntiere nicht finden, so müssen folgende Alternativen abgewogen werden:

 

Checkliste bei nicht bestätigter Abstammungsangabe

Der Befund 'nicht bestätigt' wird ausgesprochen, wenn mindestens eines der beiden Elternteile nicht auf das Profil des Nachkommen abgeleitet werden kann.   

  • Ist die Probe des Nachkommen sicher vom angegebenen Tier genommen worden? Ist eine Verwechslung ausgeschlossen?
    • NEIN: Probe nochmals nehmen und einsenden
    • JA: das verwendete DNA-Profil gehört zum angegebenen Tier > weiter 
  • Angaben zum Vatertier überprüfen: Stimmen Name UND Probenummer?  
    • NEIN: Auftrag mit korrekten Angaben erneut einreichen
    • JA: 2 Möglichkeiten:
      1. der Vater ist korrekt ausgeschlossen ODER
      2. die untersuchte Probe stammt nicht vom angegebenen Vater > Neubeprobung 
  • Angaben zum Muttertier überprüfen: Stimmen Name UND Probenummer?  
    • NEIN: Auftrag mit korrekten Angaben erneut einreichen
    • JA: 2 Möglichkeiten:
      1. die Mutter ist korrekt ausgeschlossen ODER
      2. die untersuchte Probe stammt nicht von der angegebenen Mutter > Neubeprobung 

Zusammenfassung:

Generell sollte immer als Erstes geklärt werden, ob eine eingesetzte Probe sicher von dem der Probe zugeordneten Tier stammt.

Ist das gegegeben und die Unstimmigkeiten bestehen fort, sollten alternative Elterntiere in Betracht gezogen werden.

 

 

 

 

 

 

 

 

Anlage durch Abstammung

Bis auf wenige geschlechtsspezifische Anlagen, hat ein Tier immer 2 Kopien eines bestimmten DNA-Abschnittes.

Nach den Mendel'schen Regeln stammt eine der beiden Erbanlagen vom Vater, die andere von der Mutter.

Sind die Anlagen der Elterntiere reinerbig (homozygot), so können die Anlagen der Nachkommen aus der Verpaarung abgeleitet werden.

     Mutter   Vater     Nachkomme
             
  Elterntiere sind gleich  A/A    A/A    A/A
             
  Elterntiere sind unterschiedlich  A/A    B/B    A/B

 

Es ist offensichtlich, dass die Ableitung nur zulässig ist, wenn:

1. Die Abstammung gesichert ist.

2. Die Anlagen der Elterntiere korrekt typisiert worden sind.

 

Bei einer 'Anlage durch Abstammung' erfolgt keine Untersuchung des Nachkommen, so dass Spontanmutationen nicht erkannt werden würden. Bei einer durchschnittlichen Mutationsrate von 10-5 ist deren Eintreten jedoch unwahrscheinlich.

 

B-Locus (Fellfarbe "braun")

Beteiligtes Gen: TyrP1.

Das TyrP1-Gen codiert die Information zur Fellfarbe braun und damit in Verbindung stehend auch die braune oder leberartige Färbung der Nase.

Für die Bestimmung der Anlagen am B-Locus muss das TyrP1-Gen an 3 Stellen untersucht werden. Die dabei möglichen Abweichungen vom Wildtyp haben die Bezeichnungen:  b-c,   b-s,   b-d.

Wegen des doppelten Chromosomensatzes eines jeden Tieres wären damit 3x2 = 6  DNA-Werte (Anlagen) innerhalb des Gens zu bestimmen und hinsichtlich ihrer Gesamtwirkung zu beurteilen.

Gemäß der Originalliteratur wird jede an den 6 Stellen vorhandene Wildtyp-Sequenz mit B, und jede Mutation mit b bezeichnet.

Braunfärbung ist dann möglich, wenn 2 unabhängige Anlagen (= b) für Braunfärbung gegeben sind.

Dabei kann es sich um einen reinerbig veränderten Genotyp an einer der 3 Stellen oder einen mischerbigen Genotyp an 2 der 3 Stellen handeln. Der Genotyp-Befund dafür wäre jeweils b/b.

Nach dieser Regel wäre eine Mutation am b-c-Locus und eine zweite Mutation am b-d-Locus mit b/b zu befunden.

Unsere Untersuchungen an Teckeln haben jedoch gezeigt, dass die Mutationen am b-c und b-d Locus nicht unabhängig sind, sondern auch gekoppelt vorkommen.

Gekoppelte Mutationen wirken wie eine einzelne Mutation, so dass der Genotyp-Befund b/b gemäß der Nomenklatur hier zwar zutrefffend wäre, jedoch nicht zu einer braunen Fellfarbe führen würde.

Zur Abgrenzung zwischen gekoppelten und unabhängigen Mutationen verwenden wir zur Bezeichnung der Anlage für die gekoppelte Mutation folgendes Kürzel: b2cd.  

Ein mischerbiges, nicht braunes Tier hätte dann am B-Locus den Befund: B/b2cd.

Die Wirkung des B-Locus ist abhängig von der Ausprägung am E-Locus (Fellfarbe "gelb").

Ist dort ein dominantes Allel (E) gegeben, bewirkt TyrP1 eine veränderte Struktur des Eumelanin, so dass dieses von schwarz zu braun wird. 

Ein reinerbig rezessiver E-Locus (e/e) verhindert die Wirkung des B-Locus auf die Ausprägung der Fellfarbe. Diese Tiere sind dann gelb (blond) bis rötlich. Die Wirkung auf die Farbe des Nasenspiegels ist nach wie vor gegeben, so dass Tiere mit b/b eine leberfarbene Nase bekommen.

Bei unbekanntem Status des E-Locus empfiehlt es sich diesen mit zu untersuchen.

Laborbefunde am B-Lokus und E-Lokus und deren Bedeutung:

 B-Lokus  E-Lokus  Wirkung
 B/B oder B/b  E/E oder E/e  nicht braun, mit schwarzer Nase
 B/B oder B/b  e/e  gelb (alle Variationen), mit schwarzer Nase
 b/b  E/E oder E/e  braun mit schwarzer Nase
 b/b  e/e  gelb (alle Variationen) mit leberfarbener Schnauze

 

 

 

Bayes-Theorem

Das Bayestheorem (auch Satz von Bayes) ist eine Anwendung der Wahrscheinlichkeitstheorie, benannt nach dem Mathematiker Thomas Bayes. Es ergibt einfache mathematische Formeln zur Berechnung bedingter Wahrscheinlichkeitent.

Für die Beurteilung von Testverfahren in der genetischen Diagnostik is es äußerst nützlich, zeigt es doch auf wie der tatsächliche Aussagewert und damit Nutzen eines Testverfahren aussieht.

Das Rechnen mit dem Bayes'schen Theorem ist weit verbreitet (Quelle: Wikipedia):

Statistik: Alle Fragen des Lernens aus Erfahrung, bei denen eine A-priori-Wahrscheinlichkeitseinschätzung aufgrund von Erfahrungen verändert und in eine A-posteriori-Verteilung überführt wird (vgl. Bayessche Statistik).

Medizin: Von einem oder mehreren positiven medizinischen Testergebnissen (Ereignisse, Symptome einer Krankheit) wird auf das Vorhandensein einer Krankheit (Ursache) abduktiv geschlossen.

Informatik: Bayesscher Filter - Von charakteristischen Wörtern in einer E-Mail (Ereignis) wird auf die Eigenschaft Spam (Ursache) zu sein, geschlossen.

Künstliche Intelligenz: Hier wird das Bayestheorem verwendet, um auch in Domänen mit "unsicherem" Wissen Schlussfolgerungen ziehen zu können. Diese sind dann nicht deduktiv und somit auch nicht immer korrekt, sondern eher abduktiver Natur, haben sich aber zur Hypothesenbildung und zum Lernen in solchen Systemen als durchaus nützlich erwiesen.

Qualitätsmanagement: Beurteilung der Aussagekraft von Testreihen.

Entscheidungstheorie/Informationsökonomik: Bestimmung des erwarteten Wertes von zusätzlichen Informationen.

Bioinformatik: Bestimmung funktioneller Ähnlichkeit von Sequenzen.

Kommunikationstheorie: Lösung von Detektions- und Dekodierproblemen.

 

 

Centronukleäre Myopathie (CNM)

Beteiligte Erbanlagen  

DNA-Test

Klinik der Erkrankung

Epidemiologie und Genetik

Beteiligte Erbanlagen

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
PTPLA
  auslösende Ursache
  autosomal-rezessiv
  Pele et al., Hum. Mol. Genet., 2005,Vol. 14, No 11, 1417-1427
            Tiret et al., Hum Genet (2003) 113: 297-306

Pele und Tiret beschreiben, dass sie die Mutation aus einem Pedigree isoliert haben, der aus der gezielten Zucht von klinisch kranken Labradoren entstanden ist. Ziel war die Schaffung eines experimentellen Modells für die sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Myopathie des Menschen. Da auch beim Labrador die Krankheit sehr selten ist und als spontan auftretend beschrieben ist, gab es keine Daten, auf die sich eine Kopplungsanalyse hätte stützen können. Gemäß der üblichen Nomeklatur hat die untersuchte Mutation die Bezeichnung PTPLA *g9459-9460ins236 erhalten.

Erste Untersuchungen zum Auftreten der Mutation an Tieren ausserhalb des experimentellen Stammbaums ergaben keine Treffer. Die Anwendung des Tests zur Paarungsplanung sowie als diagnostisches Mittel haben eine geringe Häufigkeit der Mutation bestätigt.

Gentilini et al., 2011 (Journal of Veterinary Diagnostic Investigation Vol. 23 Issue 1, 124-126) haben die Häufigkeit des Auftretens der Mutation an einer Stichprobe von Labrador Retrievern in Italien untersucht.  Das mutierte Allel ist danach in 0,47% der Tiere vorhanden. Für den homozygoten Zustand ('betroffen') wird unter der Annahme von Hardy-Weinberg Bedingungen eine Häufigkeit von 1 in 20.000 Tieren abgeleitet.

DNA-Test   

Der Test auf die PTPLA-Mutation bestimmt den Status der Anlage, die von Pele et al. aus dem experimentellen Stammbaum identifiziert wurde.  Unter Epidemiologie und Genetik auf dieser Seite wird der Aussagewert des Testes für eine Normalpopulation beschrieben.

Allelausprägungen und Befunde

 Allele   Befund    Bedeutung
 N/N
  frei 2 normale Erbanlagen
 N/CNM  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 CNM/CNM  'betroffen'  Die Krankheit CNM wird ausgelöst, die Anlage immer vererbt.




Klinik   

CNM steht für centronucleäre Myopathie. Sie ist beschränkt auf den Labrador Retriever. Andere Bezeichnungen sind HMLR (hereditäry myopathy of labrador retrievers) oder LRM (Labrador Retriever Myopathie).  Die Krankheit besteht in einer allgemeinen Muskelschwäche, die wiederum eine Vielzahl von Symptomen hervorruft. Erste Manifestationen zeigen sich ab dem 6. Monat als vorzeitige Ermüdung, allgemeine Schwäche, schwankender Gang und reduzierte Muskelmasse.

Die klinische Diagnose erfolgt über eine histopathologische Untersuchung, bei der sich charakteristische Veränderungen zeigen.

Epidemiologie und Genetik

Für die Bewertung eines DNA-analytischen Testverfahrens wie der oben beschriebene Test auf PTPLA-Mutation *g9459-9460ins236 zur Identifikation von Tieren, die CNM-Träger oder CNM-betroffen sind, helfen folgende Größen:

1. Häufigkeit mit die Erkrankung in einer Population vorkommt (Prävalenz).
2. Häufigkeit des Genotyps 'betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit zeigen (Sensitivität).
3. Häufigkeit des Genotyps 'nicht betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit NICHT zeigen (Spezifität).

 Rasse Prävalenz  Sensitivität  Spezifität
 Labrador Retriever   k.A  100 %  100 %

Der PTPLA-Test ist sicher in Bezug auf die Aussage zur Mutation und kann als diagnostisches Hilfsmittel eingesetzt werden. Die Häufigkeit der Erkrankung, die durch das Zusammentreffen von 2 mutierten Anlagen ('betroffen') entsteht, ist jedoch sehr gering.

Problematisch kann eine Anlage für eine seltene Erbkrankheit wie CNM nur werden, wenn ein Tier, das die Anlage verborgen trägt, sehr viele Nachkommen hat und diese untereinander gepaart werden.

Entscheidend ist das Auftreten der Erkrankung zu erfassen, falls es vorkommt. Dann sollte mit dem DNA-Test abgeklärt werden, ob es sich bei den beteiligten Tieren um die CNM handelt, die durch die PTPLA-Mutation ausgelöst wird.

 

 

Collie Eye Anomaly / Choroidale Hypoplasie

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinik der Erkrankung

Empfehlung

Beteiligte Erbanlagen    

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
NHEJ1
  Risikofaktor   autosomal-rezessiv
  Parker et al., Genome Res. 2007 17:1562-1571

DNA-Test    

Kennzahlen:

  • Häufigkeit der Erkrankung durch NHEJ1-Mutation vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Sensitivität: unter 100% ( d.h. 'betroffen' führt nicht immer zur Erkrankung)
  • Spezifität: unter 100% (d.h nicht betroffen  = 'frei' oder 'Träger' kann auch zu einer Erkrankung wie CEA führen)
  • Testverfahren evaluiert: Nein

 Der Test auf die NHEJ1-Mutation gibt Einblick in das mit der Mutation einhergehende Risiko an CEA/CH zu erkranken. Der Test ist kein diagnostisches Mittel, da sowohl als 'von der Mutation betroffen' getestete Tiere nicht an CEA erkranken, als auch 'frei' getestete Tiere CEA entwickeln können.

Weitere Informationen beim Testanbieter Optigen.

Allelausprägungen und Befunde NHEJ1-Test

 Allele   Befund    Bedeutung
 N/N
frei 2 normale Erbanlagen
 N/CEA  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 CEA/CEA  'betroffen' Die Krankheit kann eintreten  und die Anlage wird vererbt.


Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung    

Verlässliche Daten zu Prävalenz sind schwierg, da CEA ein weites Spektrum an nicht einheitlichen Symptomen aufweist. In manchen Population ist das gefundene NHEJ1-Defektallel auch in homozygotem Zustand (CEA/CEA) so häufig, dass es sehr viel mehr klinische Fälle geben müsste, als tatsächlich beobachtet werden. Es wird vermutet, dass weitere, noch nicht identifizierte Faktoren, das Geschehen modulieren.

Der Test erfasst ein einzelnes Gen in einem Komplex, der von mehreren Genen gesteuert wird. Das Testergebnis kann wenig dazu beitragen die Krankheit zu verhindern, bringt aber Erkenntnisse wie die NHEJ1-Mutation an dem Gesamtgeschehen beteiligt ist.

Klinik

Der Defekt bleibt in der Regel unbemerkt, da nur schwere Verlaufsformen Symptome der Erblindung zeigen, die Anlass für eine klinische Untersuchung geben. Bei leichten und mittelschweren Fällen bleibt die Sehfähigkeit die gesamte Lebensdauer erhalten und diese Tiere werden dann nicht auffällig.

Betroffen sind überwiegend Rassen der Collie-Gruppe (Australian Shepherd, Border Collie, Lancashire Heeler, Rough Collie, Shetland Sheepdog and Smooth Collie), in geringem Ausmaß auch Rassen bei denen Collie-artige eingekreuzt wurden.

Empfehlung    

Bei unaufälligen Tieren besteht kein Handlungsbedarf den Test auszuführen. Gibt es Hinweise auf klinische CEA in den Abstammungslinien von Zuchttieren kann eine klinische Untersuchung helfen eventuell verborgene Zeichen zu entdecken. Es ist jedoch nicht ratsam diese Tiere von der Zucht auszuschließen. Tiere mit schwerer klinischer CEA sollten typisiert werden, um die Forschung zur Bedeutung der NHEJ1-Mutation zu unterstützen. Dazu sollten die Befunde an die Zuchtbuch führende Stelle übermittelt werden.

 

 

Cystinurie

'Cystinurie' ist eine Stoffwechselstörung durch Defekte der Gene SLC3A1 und/oder SLC7A9, die für den Aminosäurentransport verantwortlich sind. Die defekten Transporter führen zum Anstieg der Konzentration der COLA-Aminosäuren Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin im Harn. Probleme verursacht nur das schlecht lösliche Cystin, das in Folge der erhöhten Konzentration Cystein-Harnsteine bildet. Diese Steine führen je nach Ausmaß zur klinischen Symptomatik mit Blutharn und Koliken bis hin zum Nierenversagen. Infolge der anatomischen und hormonellen Verhältnisse sind oft nur die männlichen Tiere betroffen.

Cystinurie wird in vielen Hunderassen beobachtet, ist aber nur in wenigen klinisch auffällig.

Cystinurie Typ-I kommt bei Neufundländern, Landseern und Labrador Retrievern vor. 

Bei Neufundländern und Landseern führt eine Mutation (C663T) im SLC3A1-Gen zum Funktionsverlust. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Bei betroffenen Hunden kommt es bereits vor der Geschlechtstreife zu massiver COLA-Urie und Steinbildung. 

Bei Labrador Retrievern ist die ursächliche Mutation (c.350delG) im Exon 1 des SLC3A1-Gens. Der Erbgang ist ebenfalls autosomal-rezessiv. Die Mutation kommt jedoch selten vor. Der Test kann helfen bei einer klinisch manifesten Cystinurie die Mutation differentialdiagnostisch abzuklären und eventuelle Trägertiere zu identifizieren.

Cystinurie Typ-II

Hierunter werden die Formen geführt, bei denen eine autosomal-dominante Vererbung auftritt, deren klinisches Erscheinungsbild jedoch milder verläuft, als bei Tieren, die von Typ-I betroffen sind.

Typ II-A bei Australian Cattle Dogs, Mutation: SLC3A1:c.1095_1100delACCACC, autosomal-dominant. 

Typ II-B bei Zwergpinschern, Mutation: SLC7A9:c.964G>A, autosomal-dominant. 

 

Literatur: 

Henthorn PS, Liu J, Gidalevich T, et al. Canine cystinuria: Polymorphism in the canine SLC3A1 gene and identification of a nonsense mutation in cystinuric Newfoundland dogs. Hum Genet 2000;107:295–303.

Matos AJ, Mascarenhas C, Magalhães P, Pinto JP. Efficient screening of the cystinuria-related C663T Slc3a1 nonsense mutation in Newfoundland dogs by denaturing high-performance liquid chromatography. J Vet Diagn Invest. 2006;18(1):102-5

A.-K. Brons, P.S. Henthorn, K. Raj, C.A. Fitzgerald, J. Liu, A.C. Sewell, and U. Giger. SLC3A1 and SLC7A9 Mutations in Autosomal Recessive or Dominant Canine Cystinuria: A New Classification System. J Vet Intern Med 2013;27:1400–1408

 

 

 

 

D-Locus (Farbverdünnung)

Beteiligtes Gen: MLPH, Melanophilin

Der D-Locus ist verantwortlich für Farbaufhellungen (→ Dilution factor) in Haaren, Haut, Augen. Sie tritt ein, wenn die rezessive Anlage reinerbig ('d/d') gegeben ist.

Achtung: Die Variationen bei hellen Labradors sind nicht durch den D-Locus bedingt.

Eine Farbverdünnung kann Rassemerkmal (z.B. Weimaraner) sein, aber auch als unerwünscht gelten.

Laborbefunde und deren Bedeutung:

D-Locus Grundfarbe Verdünnungseffekt (Bezeichnungen variieren nach Rasse)
D/d oder D/D jede keiner
d/d schwarz Blau, Grau, Rauchfarben, Schieferfarben, Bleigrau, Silbergrau, Taubenblau und Anthrazit
  braun isabell, sandfarben, beige, lilac, mausgrau, rehgrau oder milchkaffeefarben
  rot apricot
  hell 'cream', falb, beige, isabell
oder sandfarben.

 

 

Dandy-Walker-like Malformation

Publikationen

A Deletion in the VLDLR Gene in Eurasier Dogs with Cerebellar Hypoplasia Resembling a Dandy-Walker-Like Malformation (DWLM)

Link

Inferior Cerebellar Hypoplasia Resembling a Dandy-Walker-Like Malformation in Purebred Eurasier Dogs with Familial Non-Progressive Ataxia: A Retrospective and Prospective Clinical Cohort Study

Link

 

Degenerative Myelopathie (DM)

Beteiligte Erbanlagen: SOD1 und andere

DNA-Test:

Bei der Untersuchung eines Tieres auf die SOD1-Mutation können folgende Befunde auftreten:

N/N    =    Normal/Normal    Anlagenstatus:    Wildtyp - Das Tier besitzt 2 normale Erbanlagen.
N/m    =    Normal/mutiert    Anlagenstatus:    Träger - Das Tier besitzt 1 normale Erbanlage und eine SOD1-Mutation. Die Mutationswirkung wird nicht auftreten, die mutierte Anlage kann aber an die Nachkommen weitergegeben werden.
m/m    =    mutiert/mutiert    Anlagenstatus:    Betroffen – Das Tier weist 2 mutierte Anlagen auf und es besteht ein Risiko, dass sich die Krankheit manifestiert.

Bewertung

Der Test auf die SOD1-Mutation ist keine diagnostische Hilfe in der klinischen Beurteilung, sondern bestimmt allein das Risiko an DM zu erkranken. Unter 100 Tieren, die als 'betroffen' getestet wurden, entwickeln 5 bis 6 klinische Symptome.  Zur Erklärung siehe Epidemiologie und Genetik auf dieser Seite. 

Klinik der DM:

Die ersten klinischen Anzeichen zeigen sich meist ab dem 5., im Durchschnitt im 9. Lebensjahr als spastische oder generelle Bewegungsschwäche der Hintergliedmaßen. Ursache ist eine reduziert Empfindlichkeit in der Reizwahrnehmung beim Aufsetzen. Anfangs sind die Symptome überwiegend asymmetrisch. Im weiteren Verlauf weitet sich die Schwäche aus  und es entwickeln sich Störungen in den Reflexen. Schreitet die Erkrankung weiter fort, sind auch die vorderen Gliedmaßen betroffen aus. Eine allgemeine Bewegungslosigkeit kann innerhalb eines Jahres eintreten. Neben dem Deutschen Schäferhund sind weitere Rassen von der degenerativen Myelopathie betroffen.

Epidemiolgie und Genetik

Die Häufigkeit der Erkrankung wird für die Rasse Deutscher Schäferhund mit 2.1 % und für den Cheasepeake Bay Retriever mit 1,5 % beschrieben (Thomas Flegel, Degenerative Myelopathie bei Hunden: Neues zur Diagnose, Pathogenese und Behandlung, 2010 WSAVA Congress, Geneva, June 2-5, 2010). Bei anderen Rassen ist die Häufigkeit gering.

Als Risikofaktor für die Erkrankung konnte eine Mutation im Gen SOD1 identifiziert werden (Awano et al., 2009, 2794-2799, February 24, PNAS).
Die Mutation findet sich homozygot (A/A) bei 96% der Tiere, die klinisch als DM betroffen diagnostiziert worden sind. In der Kontrollgruppe der klinisch gesunden Tiere war der  A/A Genoytp bei 34% der Tiere vorhanden (Awano et al. 2009).
Aus diesen Zahlen ergibt sich der Risikobeitrag der Mutation als Anzahl der Tiere, die mit Diagnose (A/A) die Krankheit entwickeln würden.

Der Wert liegt bei 5,6 %,  d. h. von 1000 Tieren mit Testergebnis A/A entwickeln 56 die Krankheit.

Der Erbgang dieser SOD1-Mutation ist im Hinblick auf die Beteiligung am Auftreten der Krankheit als dominant-rezessiv mit unvollständiger Penetranz zu bewerten. Das bedeutet, dass Tiere, die 2 mutierte Anlagen besitzen und damit in der üblichen Bewertung als 'Betroffene' gelten, nicht zwingend das Bild der Krankheit auch entwickeln. Es sind sicher ein oder mehrere weitere Gene beteiligt, die ein Ausbrechen der Krankheit verhindern können, auch wenn die Diagnose auf 'Betroffen' lautet.

 

 

Dermoid Sinus

Dermoid Sinus sind Missbildungen der Haut in Folge eines Gendefektes (Hilbertz et al., 2007). Im Bereich der Rückenlinie entsteht eine schlauchartige Einstülpung der Haut, die in Tiefe und Öffnung individuell variiert und sich im Extremfall von der Oberfläche bis zur Wirbelsäule erstreckt. Der DS an sich ist klinisch unbedeutend, fördert aber das Anheften von Infektionen mit den entsprechenden Folgeerkrankungen. 

Betroffen sind vor allem Tiere der Hunderasse 'Rhodesian Ridgeback', da die Erbanlage für DS mit der Anlage für den 'Ridge' gekoppelt scheint.

siehe Rhodesian Ridgeback

Die Diagnose kann bereits beim Welpen anhand einer klinischen Untersuchung gestellt werden. Die einzig sinnvolle Therapie ist die komplette operative Entfernung, bei der eine günstige Prognose besteht. Ein Zuchteinsatz dieser Tiere ist in der Regel nicht zulässig. 

Die Berichte zur Häufigkeit des Auftretens eines DS variieren stark in Abhängikeit von den Studien. Nach Müller-Forrer, 1984, wiesen in der schwedischen Population 20,1% der Welpen einen DS auf, während in der deutschen Population nur 3-4% der lebenden Welpen mit DS behaftet sein sollen (persönliche Mitteiliung).

 

Literatur:

1) Müller-Forrer, E. (1984) Zur Zucht des Rhodesian Ridgeback in Schweden, Deutschland, Österreich und der Schweiz. Dissertation Universität Zürich

2) Hillbertz, S. et al., (2007) Duplication of FGF3, FGF4, FGF19 and ORAOV1 causes hair ridge and predisposition to dermoid sinus in Ridgeback dogs. Nat Genet 39, 1318-1320 (2007); UR  - http://dx.doi.org/10.1038/ng.2007.4

 - 

 

E-Locus (Fellfarbe "gelb")

Beteiligtes Gen: MC1R, Melanocortin-1-Rezeptor.

Der E-Locus ist für die Fellfarbe gelb und rot (clear red) verantwortlich, wie sie in den Rassen Labrador, Golden Retriever, Irish Setter oder Dackel auftreten.

Liegt die dominante Anlage 'E/x'  vor, so bildet der Hund das schwarze Eumelanin. Ist er dagegen reinerbig rezessiv 'e/e', so wird statt des Eumelanin das gelbe bzw. rote Phäomelanin hergestellt.

Abhängig von der Ausprägung des B-Locus (Fellfarbe "braun") sind Tiere mit den Anlagenkombinationen E/E, E/e dann entweder schwarz ('B/x') oder braun ('b/b'). Die Kombination 'e/e' führt zu 'Gelb'färbung.

Laborbefunde und deren Bedeutung:

 B-Locus  E-Locus  Wirkung
 B/B oder B/b  E/E oder E/e  schwarz
 B/B oder B/b  e/e  gelb (alle Variationen) mit schwarzer Nase
 b/b  E/E oder E/e  braun mit schwarzer Nase
 b/b  e/e  gelb (alle Variationen) mit leberfarbener Schnauze
Elektronische Unterschrift

In einem digitalen Dokument wie z.B. einem PDF-Zertifikat transportiert eine elektronische Unterschrift 2 entscheidende Aspekte der Vertrauenswürdigkeit im Internet:

1) Wer verantwortet das Dokument?

2) Ist das Dokument unverändert und damit die Inhalte verlässlich?

Damit ist ein digitales Dokument mit elektronischer Unterschrift weitaus sicherer als ein Ausdruck auf Papier, der manuell unterschrieben wurde. 

 

 

Exercise Induced Collapse / EIC

Klinik der Erkrankung 

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung

Klinik 

Als EIC gilt, wenn Tiere nach starker Beanspruchung in der Bewegung auffällig werden. Zu Beginn zeigt sich ein schaukelnder Gang, der in eine schlaffe Lähmung der Hintergliedmaßen übergeht. Teilweise breitet sich diese auf alle 4 Gliedmaßen aus. Der Kollaps endet nach 5-10 Minuten und meist sind die Tiere nach 30 Minuten wieder hergestellt. Gelegentlich kommt es zu Todesfällen. Während der Kollapsphase steigt die Temperatur auf bis zu 42°C.

Beteiligte Erbanlagen 

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
DNM1
  Risikofaktor
  autosomal-rezessiv
  Patterson et al., Nature Genetics, Vol. 40, No. 10, Oct. 2008


DNA-Test
 

Kennzahlen aus der Originalpublikation:

  • Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • 88-97% der als EIC diagnostizierten Tiere sind reinerbig für die Mutation (richtig positiv)
  • 9 % der nicht-EIC Tiere sind reinerbig für die Mutation (falsch negativ)
  • Testverfahren evaluiert: Nein

Der Test auf die DNM1-Mutation gibt Einblick in das mit der Mutation einhergehende Risiko an EIC zu erkranken. Der Test ist kein diagnostisches Mittel, da sowohl als 'von der Mutation betroffen' getestete Tiere nicht an EIC erkranken, als auch 'frei' getestete Tiere EIC entwickeln können.

Die Ausführung des Tests ist dem Inhaber des Patentes und seinen Lizenznehmern vorbehalten. Generatio organisiert die Untersuchung dort.

Allelausprägungen und Befunde

 Allele     Befund    Bedeutung
 N/N
Normal/Normal Wildtyp 2 normale Erbanlagen
 N/m  normal/mutiert Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 m/m  mutiert/mutiert 'betroffen' Ein Risikofaktor besteht (siehe Epidemiologie und Genetik).


Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung

Die Häufigkeit mit der die Erkrankung in einer Population vorkommt (Prävalenz) ist nicht untersucht. Die gefundenen Quellen sagen nur aus, dass die Krankheit selbst erstmalig 1993 als Syndrom beschrieben wurde und seither soll sie mit zunehmender Häufigkeit auftreten. Laut der Online-Datenbank der  Cambridge Veterinary School der University of Chambridge wäre die DNM1-Mutation auf 6 Abstammungslinien beschränkt.

Für die Bewertung wird eine EIC-Häufigkeit von 1 % angesetzt.

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Tier, das als betroffen von der DNM1-Mutation getestet wurde, auch tatsächlich an EIC erkrankt, liegt, unter der Annahme einer Prävalenz von 1%, bei bei 9%.

Der Aussagewert des DNM1-Testsystems ergibt sich aus der Berechnung der bedingten Wahrscheinlichkeiten (siehe Bayestheorem).

Achtung: Vielfach wird nur die Sensitivität eines Testverfahren interpretiert und als Erfolgswahrscheinlichkeit ausgegeben. Beim EIC-Test würde man dann annehmen, dass 88-97 % der 'betroffen' getesteten Tiere, die Krankheit entwickeln.

Berechnung des Aussagewertes eines Tests auf die DNM1-Mutation:

DNM1 Mutation EIC

 

Generalisierte Myoklonische Epilepsie

Generalisierte Myoklonische Epilepsie  - Juvenile Myoklonische Epilepsie

Die ersten Anzeichen der Erkrankung treten im Alter von 6 Wochen bis zu 18 Monaten auf. Die Hunde zeigen dabei vorwiegend in Ruhesituationen starke Muskelzuckungen (Myoklonien). Einige Hunde entwickeln im Verlauf der Erkrankung auch generalisierte tonisch-klonische epileptische Anfälle und eine Überempfindlichkeit für Licht (Photosensibilität).

Beim Rhodesian Ridgeback ist die Häufigkeit der Erkrankung mit ca 2% angegeben. Das verantwortliche Gen ist identifiziert und ein DNA-Test steht zur Verfügung. Als Bezeichnung ist unter Züchtern Juvenile myoklonische Epilepsie gebräuchlich, als Abkürzung wird JME verwendet.

Der Erbgang der JME ist monogen autosomal-rezessiv, d.h. es genügt 1 unverändertes, normales Gen, damit dessen Funktion erhalten bleibt und die Krankheit nicht ausbricht.

Folgende DNA-Befunde sind möglich:

Freie Tiere:  Bei diesen sind beide Gene im Wildtypstatus (Testbefund: N/N)

Freie Tiere erkranken nicht an myoklonischer Epilepsie und können die Mutation nicht vererben; sie können mit freien Tieren und Trägertieren verpaart werden.

Trägertiere haben eine unveränderte und eine mutierte Anlage (Testbefund N/JME)

Mischerbige (heterozygote) Tiere erkranken wie 'freie' Tiere nicht an myoklonischer Epilepsie.

In der Zucht dürfen Trägertiere nur mit freien Tieren verpaart werden. Im Mittel sind 50% der Nachkommen einer solchen Paarung Trägertiere und 50% freie Tiere, die allesamt nicht erkranken würden.

'Betroffene' Tiere weisen zwei mutierten Erbanlagen auf. Der Befund des DNA-Tests lautet JME/JME.

'Betroffene' Tiere erkranken an myoklonischer Epilepsie und werden in der Regel von der Zucht ausgeschlossen.

 

Betroffenes Gen: DIRAS1. Mutation: c564_567delAGAC

Wiss. Originalpublikation:

http://www.pnas.org/content/early/2017/02/17/1614478114.full

Weitere weblinks

https://www.vetion.de/aktuell/detailNews/25581/Epilepsie-Gen-beim-Rhodesian-Ridgeback-entdeckt-21-02-2017/
https://www.myscience.org/news/2017/epilepsy_gene_identified_in_dogs-2017-uni-muenchen
http://www.uni-muenchen.de/forschung/news/2017/fischer_epilepsie_ridgebacks.html
 

Genfehler

Als Genfehler bezeichnet man die Abweichung einer bestimmten Erbinformation, die zu einem fehlerhaften Genprodukt führt.

Das fehlerhafte Genprodukt führt in der Folge zu Ausfallserscheinungen, die je nach Art des Fehlers und der Bedeutung des betroffenen Genes unterschiedlich schwerwiegend sein können.

Genfehler, die bereits in der Embryonalphase zum Absterben führen, bleiben unbemerkt und können mit ein Grund für das Ausbleiben von Trächtigkeiten sein.

Genfehler können erworben oder ererbt sein. Bei ererbten Fehlern hat das betroffene Tier den Fehler von den Eltern, erworbene Gendefekte resultieren aus der Schädigung des Erbmaterials im Tier selbst durch äußere und innere Einflüsse (Strahlung, Gifte,)

Bei manchen Defekten kann der Phänotyp eines erworbenen Defektes nicht von demjenigen unterschieden werden, der durch einen Genfehler verursacht wird. Wenn nicht klar ist, ob die Ursache ein Genfehler ist, oder ob der Defekt als Folge eines Traumas oder einer Krankheit entstanden ist, führt dies in der Regel zum Zuchtausschluss.

Damit soll dem Einbringen noch nicht identifzierter und/oder neu entstandener Gendefekte in die Zuchtpopulation vorgebeugt werden.

 

Golden Retriever Muskeldystrophie

'X-Chromosom assoziierte Muskeldystrophie, Golden Retriever Muskeldystrophie' (GRMD) 

ist eine fortschreitende Degeneration der Skelettmuskulatur in Folge eines Mangels an Dystrophin, dessen Bildung durch eine Mutation im betreffenden Gen, gestört ist. Die Krankheit betrifft neben dem Golden Retriever auch andere Rassen (Labrador Retriever, Irish Terrier, Samojede, Rottweiler, Tervuren, Zwergschnauzer). 

GRMD gilt als Analog zur beim Menschen vorkommenden Duchenne Muskeldystrophie (DMD).

Klinik:

Ab 6 Wochen erste Muskelsteifheiten mit Aussenstellung der Vordergliedmaßen und hasenartigem Hoppeln ("bunny hopping"). Hinzukommen allgemeiner Verlust der Köperkondition und Rückbildung der gesamten Skelettmuskulatur. Falls dem Verlauf stattgegeben wird, entwickeln sich Muskelfribosierungen, die zu Knochenbrüchen führen können. Die Zunge vergrößert sich fortschreitend und führt zu Dysphagie (verhinderte Nahrungsaufnahme). Die Tiere sterben an Atem- oder Herzversagen.

Diagnose / Differentialdiagnose

Bei Verdacht liefert der Gentest eine klare Abgrenzung zu ähnlichen Krankheitsbilden in Folge Toxoplasmose/Neosporose, Polyneuropathien, nichterblichen Myopathien, Rückenmarksmissbildungen.

Therapie/Prognose:

Eine Therapie ist nicht möglich; die Prognose ist infaust. 

Zucht

Der Erbgang ist X-Chromosomal rezessiv. Rezessiv bedeutet, dass die Krankheit nicht auftritt, wenn ein Tier über eine einzelne funktionelle Kopie des Dystrophin-Gens verfügt.

Da nur weibliche Tiere 2 X-Chromosomen haben, können nur weibliche Tiere als Trägertiere vorkommen. Männliche Tiere haben nur 1 X-Chromosom, das sie von ihrer Mutter vererbt bekommen haben; ist das einzelne  Dystrophingen des Rüden mutiert, entwickelt das Tier eine GRMD. 

Bei Hündinnen, die den GRMD-Defekt tragen, wären 50% der Nachkommen von GRMD betroffen.

Maßnahmen:

1. Männliche Nachkommen auf Symptome der GRMD prüfen.

2. Bei Verdacht auf GRMD-Trägerstatus einer Hündin diese per Gentest untersuchen lassen.

3. Trägertiere nicht zur Zucht einsetzen.

 

Literatur: 

Brinkmeyer-langford C, Kornegay JN. Comparative Genomics of X-linked Muscular Dystrophies: The Golden Retriever Model. Curr Genomics. 2013;14(5):330-42.

Sharp NJ, Kornegay JN, Van Camp SD, Herbstreith MH, Secore SL, Kettle S et al.. An error in dystrophin mRNA processing in golden retriever muscular dystrophy, an animal homologue of Duchenne muscular dystrophy. Genomics. 1992;13;(1)115-21.

 

 

 

 

 

GR_PRA1 (Golden Retriever PRA)

Klinik der Erkrankung  

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung

Empfehlung

Klinik

Die GR_PRA1 ist eine erst kürzlich beschriebene PRA-Form, die nur bei den europäischen Golden Retrievern vorkommen soll. Zur Ausprägung der PRA allgemein gibt es einen separaten Beitrag.

Beteiligte Erbanlagen 

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
SLC4A3
  Risikofaktor
  autosomal-rezessiv
  Downs et al., PLoS ONE, June 2011, Vol. 6, Is. 6, e21452


DNA-Test
 

Kennzahlen:

  • Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Sensitivität: 100 % (nicht ale der 'Betroffenen 'entwickeln die Erkrankung)
  • Spezifität: 100 % (auch ncht betroffene ('frei' oder 'Träger') entwickeln die Erkrankung
  • Testverfahren evaluiert: Nein

Vorkommen des Defektallels in bestimmten Golden-Retriever Populationen:

Population    Allelhäufigkeit   Quelle
 UK  4%
  Downs
Schweden
   6 %
  Downs
Frankreich
   2 %
  Downs
USA     0,5%   Downs

Die veröffentlichten Häufigkeiten der Allele sagen noch nichts aus über das Risiko, dass bei einer Anpaarung das Defektgen homozygot auftreten wird. Entscheidend ist, ob und mit welcher Intensität in einer Abstammungslinie das Defekt-Allel segregiert. Bei den geringen Häufigkeiten ist ein Aufeinandertreffen eher unwahrscheinlich.

Allelausprägungen und Befunde

 Allele     Befund    Bedeutung
 N/N
Normal/Normal Wildtyp 2 normale Erbanlagen
 N/m  normal/mutiert  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 m/m  mutiert/mutiert  'betroffen'  Ein Risikofaktor besteht (siehe Epidemiologie und Genetik).


Epidemiologie und Genetik zur Testbewertung  

Für die Suche nach der genetischen Ursache der Golden Retriever PRA wurden 945 Tiere ausgewählt und gescreent. Nach Identifizierung der Mutation waren 48 Tiere homozygot für das Defektallel (betroffen); von diesen hatten 45 (93,8%) klinische PRA-Symptome. Bei 35 Tieren mit klinischer PRA war die Mutation nicht nachzuweisen, so dass ein weiterer Genort beteiligt sein muss.
Ein Tier das frei im Bezug auf die SLC4A3 c.2601_2602insC - Anlage getestet ist, kann also durchaus klinische PRA entwickeln. 

Empfehlung 

Besteht der Verdacht, dass ein Tier der Rasse Golden Retriever an PRA leidet, kann zur Klärung der Test ausgeführt werden. Wird dabei die GR-PRA1 Mutation gefunden, sollte bei der Zucht mit diesem Tier darauf geachtet werden, dass die GR-PRA1-Anlagen bei Nachkommen nicht in reinerbigem Zustand zusammen kommen können. Trägertiere können mittels des DNA-Tests erkannt und entsprechend eingesetzt werden.

 

Identität

Die Identität eines Tieres wird bestimmt durch:

a) Kennzeichen, die möglichst eindeutig sind

Mit der Einführung von RFID-Mikrochips (Transpondern) kann ein Tier individuell gekennzeichnet werden. Die Transponder sollten der Norm ISO 11784 entsprechen.  

Die früher üblichen Tätowierungen werden kaum noch eingesetzt. Bei Rindern sind nachwievor Ohrmarken die Kennzeichnung der Wahl.

Kennzeichnungen dienen zur Identifizierung eines Tieres im täglichen Umgang, sie sind nicht ausreichend für eine zweifelsfreie ein-eindeutige Indentifikation. Diese erfolgt durch die Ergebung individualtypischer Erbinformation in der DNA.

 

b) DNA-Profil Identität - genetischer Fingerabdruck.

Für die Erstellung individualtypischer Erbinformationen stehen verschiedenen Techniken zur Verfügung. Am weitesten verbreitet ist die Typsierung sogenannter STR-Marker.

Ein DNA-Profil Identität ist individualtypisch, wenn mit hinreichender Sicherheit durch Zufall ein gleichartiges Profil in einer Population nicht ein weiteres Mal vorkommt.

Die Zufallsübereinstimmung bei einem gegebenen DNA-Profil Identität (random match probability, genotype frequency) errechnet sich durch Multiplikation aus der Häufigkeit der an den einzelnen Markern (Loci)  gefundenen Allelkombinationen (Locustype-frequency)

Welche und wieviele Marker für das Erstellen eines DNA-Profils typisiert werden, hängt von verschiedenen Faktoren ab. In der Regel werden Sets zusammengestellt, die insgesamt eine ausreichende Sicherheit bieten.

Solche Sets werden z.B. von der ISAG vorgeschlagen.

 

 

 

 

 

 

 

K-Locus (Fellfarbe)

Beteiligtes Gen: CBD103, Canine Beta-Defensin 103

Am K-Locus gibt es 3 Ausprägungen: KB, kbr, und ky.

KB ist dominant schwarz,
kbr steht für rezessiv gestromt (engl.: brindle)
ky lässt die Genwirkung der Gene der A-Serie zu.

D.h. nur mit der Allelkombination 'ky/ky ' kommen die Gene auf dem A-Locus zur Ausprägung,
KB unterdrückt die Wirkung des A-Locus (Fellfarbe). Daraus folgt, dass eine Kombination von schwarzen und gelben Haaren nicht möglich ist.

Die Weißscheckung beruht auf einem anderen Gen.
Das Allel e des E-Locus (Fellfarbe "gelb") ist epistatisch über die Gene des K-Locus, d.h. die Genkombination eeKB ist gelb, nicht schwarz.

 

 

Maligne Hyperthermie (MH)

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Klinik der Erkrankung

Epidemiologie und Genetik

Beteiligte Erbanlagen

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
RYR1
  auslösende Ursache
  autosomal-dominant
  Roberts et al., Anesthesiology, 95 (3), 716-25.

DNA-Test

Der Test auf die RYR1-Mutation entlarvt die auslösende Ursache der MH.  Zur Bewertung siehe Epidemiologie und Genetik auf dieser Seite.

Die Ausführung des Tests ist dem Inhaber des Patentes und seinen Lizenznehmern vorbehalten. Generatio organisiert bei Bedarf die Untersuchung dort.

Allelausprägungen und Befund

 Allele     Befund    Bedeutung
 N/N
Normal/Normal Wildtyp 2 normale Erbanlagen
 N/m  normal/mutiert  'betroffen' Die Mutationswirkung wird eintreten und vererbt werden.
 m/m  mutiert/mutiert  'betroffen' Die Mutationswirkung wird eintreten und vererbt werden.



 

Klinik

Als Maligne Hyperthermie wird ein Syndrom (MHS) bezeichnet, bei dem es in Folge einer  pathologisch erhöhten Calciumkonzentration in der Skelettmuskulatur zum Sinken des Blutdrucks, erhöhter Herzfrequenz (Tachykardie), Ansteigen der Körpertemperatur und einer erhöhten CO2-Produktion kommt.
Auslöser können sein: flüchtige Anästhetika, depolarisierende Muskelrelaxantien sowie auch starke Kraftanstrengungen oder Hitzestress. Liegt die Anlage für  MH vor kommt es bei Narkosen vor dem Einsetzen der Muskelentspannung zu besonders intensiven, lang andauernden Faszikulationen, die auch beim Absetzen der Narkosemittel anhalten. Ohne geeignete Gegenmaßnahmen (Dantrolen) sinkt der Blutdruck weiter ab, die Herzfrequenz wird unregelmäßig und setzt letztendlich ganz aus.
Nach dem Verenden tritt innerhalb kürzester Zeit (nach weniger als 2-15 min) die Totenstarre ein.

Bei Hunden tritt MHS in Einzelfällen bei einzelnen Rassen auf.  Die Prävalenz liegt bei ca. 1 zu 15.000. Es handelt sich um eine seltene Komplikation. (Roman T. Skarda: Maligne Hyperthermie. In: In: Peter F. Suter und Hans G. Niemand (Hrsg.): Praktikum der Hundeklinik. 10. Auflage. Paul-Parey-Verlag, Stuttgart 2006, ISBN 3-8304-4141-X, S. 146)

Epidemiologie und Genetik

Auf Grund der geringen Fallzahlen sind Kopplungsanalysen innerhalb natürlicher Populationen nicht möglich. Zur Lokalisierung der verantwortlichen Erbanlage wurde daher aus einem Dobermann-Deutscher-Schäferhund-Mischling mit klinischer MHS eine Forschungskolonie aufgebaut.  Die ursächliche Mutation für MHS in dieser Forschungskolonie konnte dann identifiziert werden. (Roberts et al. 2001).

Die Verbreitung dieser Mutation innerhalb der caninen Population (Prävalenz) ist nicht bekannt, so dass die übliche, anerkannte Bewertung eines Testverfahrens nicht vorgenommen werden kann. Nutzt man die allgemeine klinische Häufigkeit (1 zu 15.000, siehe oben) ist schon deutlich, dass ein generelles Screening zur Mutation nicht sinnvoll ist.

 

MDR1-Gendefekt

Beteiligte Erbanlagen 

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinik der Erkrankung

Empfehlung

Beteiligte Erbanlagen 

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
MDR1
  auslösende Ursache
  autosomal-rezessiv
  Mealey et al. 2001

DNA-Test 

Kennzahlen:

  • Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Häufigkeit bei Anwendung des Tests (= Prozentsatz der homozygoten
  • Defektallele/'Betroffene'):
Rasse    'betroffen'   Quelle
 Collie  33   Geyer et al., 2005
Shetland Sheepdog
   5,7
   
Australian Shepherd
   6,9    
Border Collie    0,3    
Old English Sheepdog
   0    
Wäller    0    
Bearded Collie
   0    
 Deutscher Schäferhund
   0    
  • Sensitivität: 100% ('betroffen' führt immer zur Erkrankung)
  • Spezifität: 100% (nicht betroffen  = 'frei' oder 'Träger', führt nicht zur Erkrankung)
  • Testverfahren evaluiert: Nein

Die Ausführung des Tests ist dem Inhaber des Patentes und seinen Lizenznehmern vorbehalten. Generatio organisiert die Untersuchung dort. TransMit Gießen

Allelausprägungen und Befunde MDR-1-Test

 Allele   Befund    Bedeutung
 MDR-1 +/+
frei 2 normale Erbanlagen
 MDR-1 +/-  Träger Die Mutationswirkung kann teilweise eintreten  und kann vererbt werden.
 MDR1 -/-  'betroffen' Die Krankheit wird ausgelöst und die Anlage wird vererbt.


Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung 

Die Test identifiziert mit der Mutation sicher die Ursache, die zur Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Arzneimitteln führt. Spezifität und Sensitivität liegen bei 100%. Das heisst jedes Tier, das ein Defektallel trägt, wird auch sicher erkannt und Tiere, die das Allel nicht tragen, werden auch nicht erkranken.

Die veröffentlichten Häufigkeiten der Allele sagen noch nichts aus über das Risiko, dass bei einer Anpaarung das Defektgen homozygot auftreten wird. Entscheidend ist, ob und mit welcher Intensität in einer Abstammungslinie das Defekt-Allel segregiert.

Klinik  

Das MDR1-Gen codiert für einen Transporter in den Blutgefäßen. Bei dessen Ausfall können ansonsten im Blut zurückgehaltene Stoffe in die Gewebe übertreten und dort ihre Giftwirkung entfalten. Am empfindlichsten ist das Gehirn. Bei einer ganzen Reihe von Arzneimitteln können so mit den Standarddosierungen neurotoxische Symptome wie Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Erbrechen, Krämpfe und Zittern ausgelöst werden.

Empfehlung 

Besteht der Verdacht, dass ein Tier an MDR-1-Defekt leidet, sollte zur Klärung der Test ausgeführt werden. Es ist nicht erforderlich Tiere, die das Defektallel aufweisen, bei der Zuchtauswahl auszuschließen, da durch den Test in Verbindung mit einer Abstammungssicherung die Verbreitung des MDR1-Defektallels genau kontrollierbar ist. Bei der Paarung eines Tieres mit Status 'Träger' bzw. 'betroffen' mit einem Tier das 'frei' ist, wird ein  Nachkommen nur unter besonderen Umständen eine Arzneitmittelunverträglichkeit zeigen. Vor dem Zuchteinsatz der Nachkommen aus einer solchen Anpaarung sollte jedoch deren Anlagestatus erhoben werden, um so die Anpaaarung mit einem Anlageträger zu vermeiden.

Tiere, bei denen mutierte Allele gefunden wurden, sollten der Zuchtbuch führenden Stelle gemeldet werden. Mit diesen Informationen können die betroffenen Linien eingegrenzt und somit der Aufwand für die Untersuchungen reduziert werden.

Darüber hinaus gibt es die Möglichkeit bei Nachkommen aus der Anpaarung von Elterntieren, die auf eine bestimmte Anlage als 'frei' von einem Defektallel getestet wurden, auf die Untersuchung zu verzichten, wenn die Abstammung bestätigt ist. Dem Nachkommen kann in diesem Fall ein Zertifikat 'frei durch Abstammung' ausgestellt werden.

 

VorkommenbeiRassengemGieen

Quelle: http://www.transmit.de/mdr1%2Ddefekt/rassen.html

 

 

Narkolepsie

Beteiligte Erbanlagen       

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinik der Erkrankung

Empfehlung

Beteiligte Erbanlagen       

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
HCRTR2-Mutationen:
  auslösende Ursache bei:
  dominant-rezessiv
   

Int6G5A
 
Labrador
      Lin el al., 1999, Cell, 98 (3), 365-76
nt3Pos750Ins226   Dobermann       Lin el al., 1999, Cell, 98 (3), 365-76
G160A   Dackel       Hungs et al., (2001), Genome Res, 11 (4), 531-9.


DNA-Test     

Kennzahlen:

- Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
- Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
- Sensitivität: 100%
- Spezifität: 100%
- Testverfahren evaluiert: Nein

Mögliche Allelausprägungen (Genotypen) und daraus folgender Anlagenstatus

 Genotyp   Anlagenstatus    Bedeutung
 N/N
frei 2 normale Erbanlagen
 N/Narc  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
 Narc/Narc  'betroffen' Die Krankheit wird ausgelöst und die Anlage wird vererbt.


Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung         

Die erbliche Narkolepsie ist beschrieben für Dobermann, Labrador, Dackel, Pudel und Beagle sowie bei Kreuzungen dieser Rassen. Bei diesen und anderen Rassen findet sich auch die spontane Form, die meist auch schwerwiegender auftritt. 
Die Häufigkeit der Erkrankung, die durch das Zusammentreffen von 2 mutierten Anlagen ('betroffen') entsteht, ist als sehr gering angegeben.

Klinik   

Das auffälligste klinische Anzeichen einer Narkolepsie ist Kataplexie. Darunter versteht man eine plötzlich auftretende, vorübergehende schlaffe Lähmung einzelner Muskelgruppen (partielle Lähmung), oder der gesamten Skelettmuskulatur (totale Lähmung).
Auslöser sind erregende Ereignisse (Futteraufnahme, Spielen). Es folgt eine Schwäche der Hinterbeine, die zum plötzliche Hinsetzen (partielle Lähmung) oder Hinfallen (totale Lähmung) mit anschließender Bewegungsunfähigkeit führt. Der Lähmungszustand währt von wenigen Sekunden bis zu fünf Minuten. Durch Berühren oder lautes Ansprechen des Hundes endet der Anfall und ist vollständig reversibel.

Der Schweregrad der Erkrankung ist über die Häufigkeit kataplektischer Episoden innerhalb einer bestimmten Zeitspanne definiert.

Empfehlung     

Entscheidend ist das Auftreten der Erkrankung zu erfassen, falls es vorkommt. Dann sollte mit dem DNA-Test abgeklärt werden, ob es sich bei den beteiligten Tieren um die erbliche Form der Narkolepsie handelt, die durch die jeweilige HCRTR2-Mutation ausgelöst wird.
Es ist nicht notwendig Tiere, die das Defektallel aufweisen, bei der Zuchtauswahl auszuschließen, da durch den Test in Verbindung mit einer Abstammungssicherung die Verbreitung des Narc-Defektallels genau kontrollierbar ist. Bei der Paarung eines Tieres mit Status 'Träger' bzw. 'betroffen' mit einem Tier das 'frei' ist, wird keiner der Nachkommen an Narkolepsie erkranken. Vor dem Zuchteinsatz der Nachkommen aus einer solchen Anpaarung sollte jedoch deren Anlagestatus erhoben werden, um so die Anpaaarung mit einem Anlageträger zu vermeiden.

 

 

parentage

Für die Beurteilung einer Abstammung auf der Basis von DNA-Werten benötigt jedes der beteiligten Tiere eine DNA-Typisierung an einer bestimmten Anzahl von speziellen DNA-Markern.

Die Gesamtheit aller erstellten Markerwerte eines Tieres ist dessen DNA-Profil 'Identität'. Es identifiziert ein Tier ein-eindeutig. 

Jeder Marker liefert 2 DNA-Werte (Allele), einer von der Mutter, der andere vom Vater:

Beispiel:

Marker1-Nachkomme: 112/118

Marker1-Mutter: 118/118

Marker1-Vater: 112/124

Tiere, deren Proben an denselben Markern, mit derselben Methode typisiert worden sind, können miteinander abgeglichen werden.

Eine Abstammungsangabe gilt als bestätigt, wenn die Allelwerte des Nachkommen auf die Allelwerte der angegebenen Elterntiere zurückzuführen sind UND mit ausreichender statistischer Sicherheit die Übereinstimmung nicht durch Zufall entstanden ist, sondern weil es sich bei den angegebenen Elterntieren auch um die genetischen Elterntiere handelt.

Weist die Probe eines Nachkomme an mehreren Markern Allelwerte auf, die sich bei den Proben der Elterntiere nicht finden, so müssen folgende Alternativen abgewogen werden:

1. Die Probe des Nachkommen, oder des/der ausgeschlossenen Elterntiere wurden vertauscht

Diese Ursache muss als Erstes in Betracht gezogen werden, wenn die untersuchten Proben nicht bereits in anderen Untersuchungen verifiziert worden sind.

Vorgehen: Erneute Probenahme.

2. Die Proben sind korrekt und die Abstammung stimmt; die Unstimmigkeiten beruhen auf  Mutationen der untersuchten Marker

Bei manchen Markern kommt es bei der Bildung der Keimzellen zu Mutationen, so dass die Nachkommen einen anderen Allelwert aufweisen. Deren Häufigkeit muss in der statistische Bewertung berücksichtigt werden. Die Anzahl der tolerierten Mutationen korreliert mit der Anzahl der untersuchten Marker - untersucht man viele  Marker, finden sich auch mehr Mutationen.

 

 

 

PRA

Unter PRA (fortschreitender Abbau der Netzhaut) wird eine Vielzahl von Krankheitsbildern zusammengefasst, die unterschiedlichen Lebensabschnitten auftreten und langsam fortschreitend letztendlich zur Erblindung führen. Als genetisch bedingte Auslöser sind Defekte in einer Vielzahl verschiedener Gene identifiziert worden, die abh. von Spezies und Rasse von unterschiedlicher Bedeutung sind.

Unterschieden werden:

  • Dysplasien der Photorezeptoren
  • Atrophien der Photorezeptoren

Dysplasien der Photorezeptoren treten bereits ab 6 Monaten auf und führen nach 1-2 Jahren zur vollständigen Erblindung. Betroffene Rassen: Gordon- und Irish Setter, Collie, Rauhhaardackel, Schottischer Schäferhund, Nordischer Elchhund, Abessinier und Perserkatzen.

Atrophien der Photorezeptoren treten später auf und zeigen unterschiedliche zeitliche Verlaufsentwicklung.

Einige der beteiligten Gene sind identifiziert und können DNA-analytisch hinsichtlich ihres Beitrags zu einer Erkrankung bewertet werden.

 

 

prcd-PRA

Beteiligte Erbanlagen 

DNA-Test

Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung

Klinik der Erkrankung

Empfehlung

Beteiligte Erbanlagen 

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
PRCD
  auslösende Ursache
  autosomal-rezessiv
  Zangerl et al., Genomics 88 (2006) 551-563


DNA-Test
 

Kennzahlen:

  • Häufigkeit der Erkrankung vor Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Entwicklung der Häufigkeit nach Einführung des Tests: Nicht bekannt
  • Sensitivität: 100% ('betroffen' führt immer zur Erkrankung)
  • Spezifität: 100% (nicht betroffen  = 'frei' oder 'Träger', führt nicht zur Erkrankung)
  • Testverfahren evaluiert: Nein

Die Ausführung des Tests ist dem Inhaber des Patentes und seinen Lizenznehmern vorbehalten. Generatio organisiert die Untersuchung dort. Links: Optigen

Allelausprägungen und Befunde prcd-PRA-Test

 Allele   Befund    Bedeutung
 N/N
frei 2 normale Erbanlagen
 N/PRA  Träger Die Mutationswirkung wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden.
PRA/PRA  'betroffen' Die Krankheit wird ausgelöst und die Anlage wird vererbt.


Epidemiologie und Genetik zur Testbeurteilung   

Für die Bewertung eines DNA-analytischen Testverfahrens zu einer bestimmten Erkrankung sind folgende Größen von Bedeutung:

1. Häufigkeit mit der die Erkrankung in einer Population vorkommt (Prävalenz)..
2. Häufigkeit des Genotyps 'betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit zeigen (Sensitivität).
3. Häufigkeit des Genotyps 'nicht betroffen' bei den Tieren, die die Krankheit NICHT zeigen (Spezifität).

Die Test identifiziert mit der Mutation sicher die Ursache, die zur prcd-PRA führt. Spezifität und Sensitivität liegen bei 100%. Das heisst jedes Tier, das ein Defektallel trägt, wird auch sicher erkannt und Tiere, die das Allel nicht reinerbig tragen, werden auch nicht an der prcd-Form der PRA erkranken.

Die prcd-Form der PRA ist bisher klinisch nur mit histopathologischen Methoden eindeutig von anderen Formen der PRA abzugrenzen. Hier bietet der Test ein gutes Hilfsmittel. Trägt ein Tier an beiden PRCD-Loci Defektallele handelt es sich um eine prcd-PRA.

Klinik

Unter PRA (fortschreitender Abbau der Netzhaut) wird eine Vielzahl von Krankheitsbildern zusammengefasst, die im späteren Lebensabschnitt auftreten und langsam fortschreitend letztendlich zur Erblindung führen. Als genetisch bedingte Auslöser sind Defekte in einer Vielzahl verschiedener Gene identifiziert worden, die abh. von Spezies und Rasse von unterschiedlicher Bedeutung sind.

Die durch Mutation im PRCD-Gen verursachte Form gehört zu den häufigeren, ist jedoch auf bestimmte Rassen beschränkt. PRCD ist die Abkürzung für 'progressive rod-cone degeneration (fortschreitende Stäbchen-Zapfen Degeneration).

Das Krankheitsbild unterscheidet sich kaum von Photorezeptordysplasien oder - degenerationen. Die klare Abgrenzung gegenüber anderen PRAs mit ähnlich spätem Beginn und langsamem Verlauf ist nicht eindeutig möglich. Das Alter beim Eintreten der Erkrankung und die Geschwindigkeit des Verlaufs können sowohl innerhalb einer Rasse als auch zwischen einzelnen Rassen deutlich schwanken.

Empfehlung 

Durch den Test in Verbindung mit einer Abstammungssicherung ist die Verbreitung des prcd-PRA-Defektallels genau kontrollierbar.
Es ist daher nicht ratsam Tiere, die das Defektallel aufweisen, bei der Zuchtauswahl auszuschließen. Bei der Paarung eines Tieres mit Status 'Träger' bzw. 'betroffen' mit einem Tier das 'frei' ist, wird keiner der Nachkommen an prcd-PRA erkranken. Vor dem Zuchteinsatz der Nachkommen aus einer solchen Anpaarung sollte jedoch deren Anlagestatus erhoben werden, um so die Anpaaarung mit einem Anlageträger zu vermeiden.

 

 

Retinal Dysplasie - Oculoskeletales Syndrom (RD/OSD)

Beteiligte Erbanlagen

DNA-Test

Klinik der Erkrankung

Epidemiologie und Genetik

Beteiligte Erbanlagen

Gen   Bedeutung   Vererbung   Quelle
k.A
  auslösende Ursache
  nicht geklärt
noch nicht publiziert

DNA-Test

Der Test auf die RD/OSD-Mutation ist derzeit in einem Patentanmeldeverfahren der Firma Optigen.

Angekündigte Allelausprägungen und Befunde

 Allele     Befund    Bedeutung
 N/N
Normal/Normal Wildtyp 2 normale Erbanlagen
 N/m  normal/mutiert  Träger Die RD/OSD wird nicht eintreten, kann aber vererbt werden. RD kann auftreten. Eingeschränkter Zuchteinsatz.
 m/m  mutiert/mutiert  'betroffen' RD sicher, RD/OSD kann auftreten - Zuchtausschluss



Klinik

RD/OSD ist eine seltene Erkrankung von Labrador Retrievern und Samoyeden. Sie tritt früh auf und äußerst sich mit Missbildungen des Skeletts und frühzeitiger Erblindung auf Grund einer generalisierten Missbildung der Retina mit teilweiser oder vollständige Ablösung sowie Katarakt.

Epidemiologie und Genetik

keine Zahlen verfügbar.

Links: Beschreibung bei Optigen (engl.)

 

 

Rhodesian Ridgeback

Die Rasse Rhodesian Ridgeback ist eine der wenigen Hunderassen, bei der ein 'Ridge', ein gegen die Fellausrichtung laufender Aalstrich, vorkommt.

Der Ursprung liegt im Süden Afrikas, seit 1922 gibt es den Zuchtstandard.

Weitere Rassen mit Ridges sind: Thai Ridgeback, Phu Quoc Ridgeback (Vietnam).

Für den Rhodesian Ridgeback sind mit Stand 02/2017 folgende Erbanlagen zu beachten:

GME / JME - Generalisierte myklonische Eplipesie - Juvenile myklonische Eplipesie

Ein DNA-Test steht zur Verfügung. Nähere Informationen: Lexikon

D-Locus (Dilution, Farbverdünnung) Lexikon

die Mutation führt bei reinerbigem Vorkommen (Genotyp: d/d) zur Aufhelllung der Grundfarbe. 

Gentest: JA (DIAGNOSTIK)

B-Locus (braune Fellfarbe, leberfarbene Nase) Lexikon

3 Mutationsstellen sind beteiligt. Weisen beide Genkopien eine der Mutationen auf (Genotyp b/b) ist die Farbe des Nasenspiegels 'leberfarben'.

Gentest: JA (DIAGNOSTIK)

'Ridge' - Dermoid Sinus

Die 'Ridge'-auslösende Mutation ist dominant, so dass für die Ausprägung der charakteristischen Fellzeichnung  eine einzelne 'Ridge'-Anlage (Genotyp des Trägertieres: R/r) ausreicht.

Gentest: JA (DIAGNOSTIK)

Die 'Ridge'-Mutation scheint gekoppelt mit einer rezessiven Anlage für den 'Dermoid Sinus'. Ridgebacks mit Anlagenstatus <R/R> (Genotyp reinerbig für 'Ridge') entwickeln die als 'Dermoid Sinus' bezeichnete Entwicklungsstörung (Link: - Dermoid Sinus)

Hämophilie B (Faktor IX - Mangel)

Das Gen für den Blutgerinnungsfaktor IX liegt auf dem X-Chromosom. Rüden haben nur ein X-Chromosom, so dass bei Vorliegen der Mutation die Gerinnungsstörung manifestiert. Hündinnen mit einer mutierten Anlage sind phänotypisch gesund, geben die Mutation jedoch an 50% der Nachkommen weiter, so dass 50% der männlichen Nachkommen Hämophilie B aufweisen würden. Die Ausprägung reicht von 'schwer' (bis 1% der normalen Gerinnungsleistung) über mittelgradig (2-4 % Leistung) bis leicht mit 4-25% Gerinnungskapazität. 

Gentest: JA (DIAGNOSTIK)

EOAD (Early Onset Adult Deafness) Taubheit

Vollkommene Taubheit mit 1 Jahr. Der Erbgang ist als autosomal-rezessiv entschlüsselt worden; die Forschungen zur ursächlichen Mutation laufen.  

DM - Degenerative Myelopathie

JA (RISIKOFAKTOR) -  Lexikon

2016 wurde in den USA das Patent auf den DM-SOD1-Gentest für nichtig erklärt. In Deutschland ist es auf Grund andersartiger Rechtsauffassung bestehend und die Ausführung ist nur bei Laboklin möglich ist.

Der Test für die Diagnose einer Degenerativen Myelopathie nicht geeignet

 

 

 

S-Lokus

S-Lokus (Scheckung)

Die Scheckung der Hunde wird phänotypisch in 4 Kategorien eingeteilt und ist genotypische in mehreren Genen codiert. Zwischen den einzelnen Rassen und den Tieren innerhalb einer Population gibt es Variationen.

Phänotypen des S-Lokus nach Little:

A) Self - 'S' 

Die Körperoberfläche ist durchgehend pigmentiert. Einzelne minimale weiße Abzeichen können auftreten.

B) Irish Spotting - 's(i)'

Es zeigen sich einzelne bis wenige weiße Abzeichen an Extremitätenenden, Schwanzspitze, Nase/Stirn, Brust und/oder Bauch.

C) Piebald Spotting - 's(p)'

Das/die Abzeichen sind hier an den Stellen wie beim Irish Spotting nur ausgedehnter und auch am Rumpf vorkommend.

D) Extreme white - Komplett weiß - 's(w)'

Diese Tiere sind meist durchgehend weiß, zum Teil finden sich noch dunkle Stellen an Kopf, Extremitäten, Rute und Rücken.

Variationen und Übergangsformen entstehen durch Aktivität von "Modifikatoren", die in bisher ungeklärten Mechanismen die Hauptallele beeinflußen.

Stand der Untersuchungen zu genetischen Faktoren

Unter den beteiligten Genen wird MITF (microphtalmia-associated transcription factor) die Hauptrolle zugeschrieben. Dieses Gen codiert für  Transkriptionsfaktoren, die in einer bestimmten Isoform (MITF-M) auch an der embryonalen Bildung und Wanderung der Melanozyten beteiligt sind. Bei 3 Polymorphismen in und in der Nähe dieses Gen konnte eine Beteiligung am Auftreten der Scheckung festgestellt werden.

1) Bei Tieren mit s(w) - und s(p) - Phänotyp gilt eine SINE-insertion in der Region, die MITF-M steuert (MITF-M TSS), als Hauptursache für das Auftreten der beiden Formen. Die Unterschiede sollen durch den Lp-Polymophismus (siehe unten) und noch unbekannte andere Faktoren reguliert werden. 

2) ein SNP, ebenfalls in der MITF-M TSS Region gilt als beteiligt am Irish Spotting, ist dafür aber nicht verantwortlich.

3) eine Region variabler Länge (Lp) ist an der Ausbildung aller 3 Scheckungsvarianten s(i), s(p), s(w) in noch unbekannter Weise beteiligt. 

Die Scheckungsvarianten sind also nicht durch unabhängige Mutationen nach einem autosomal-rezessiven Modus erklärbar, sondern beruhen auf der Kombination von Effekten, welche die Genregulation unterschiedlich stark beeinflußen. Aus den bisherigen Studien können einige Rassebeobachtungen genutzt werden:

Es gibt Rassen, bei denen die Scheckung vom Typ Irish-Spotting NICHT durch die SINE-Insertion verursacht ist: Australian Shepherds, Boston Terrier, Caucasian Mountain Dogs, Corgi, Nova Scotia Duck Tolling Retrievers.

Rassen, bei denen die reinerbig vorliegende SINE-Insertion die Scheckung von Typ Piebald verursacht sind: Borzoi, Brittany Spaniel, Clumber Spaniel, English Pointer, English Setter, Jack Russell Terrier, Japanese Chin, Large Munsterlander, Papillon, Polish Lowland Sheepdogs, Small Munsterlander,  Spinone, Stabyhoun.

Bei anderen Rassen geht man davon aus, dass die SINE-Insertion nicht das Hauptereignis für die Ausbildung der Scheckung darstellt.

 

DNA-Test

Die Untersuchung auf Vorliegen der SINE-Insertion kann für Zuchtbewertungen bedingt verwertet werden. Ein Tier das die Anlagenkombination S/S  aufweist, dürfte nach dem aktuellen Stand keine Scheckung vom Typ s(w) oder s(p) vererben.

 

Literatur:

SHEILA M. SCHMUTZ, TOM G. BERRYERE, AND DAYNA L. DREGER (200p) MITF and White Spotting in Dogs: A Population Study. Journal of Heredity 2009:100(Supplement 1):S66–S74

Baranowska Körberg I, Sundström E, Meadows JRS, Rosengren Pielberg G, Gustafson U, Hedhammar Å, et al. (2014) A Simple Repeat Polymorphism in the MITF-M Promoter Is a Key Regulator of White Spotting in Dogs. PLoS ONE 9(8): e104363. doi:10.1371/journal.pone.0104363

 

 

 

Sensitivität

Unter Sensitivität eines diagnostischen Tests versteht man die Fähigkeit, tatsächlich Kranke als krank zu erkennen.

Die Formel lautet:

                            Anzahl RICHTIG POSITIVER 
-------------------------------------------------------------------------------
(Anzahl RICHTIG POSITIVER + Anzahl FALSCH NEGATIVER)

 

 

Spezifität

Unter Spezifität eines diagnostischen Tests versteht man die Fähigkeit tatsächlich risikofreie Testteilnehmer zu erkennen.

Die Formel lautet:

                            Anzahl RICHTIG NEGATIVER  
-------------------------------------------------------------------------------
(Anzahl RICHTIG NEGATIVER + Anzahl FALSCH POSITIVER)

 

 

STR-Marker

STR-Marker (Short Tandem Repeat -Marker)

Diese Marker bestehen aus Wiederholungen kurzer DNA-Motive.

--------CACACACACACACACACACACA---------- di-repeat (11 Einheiten)

------GATGATGATGATGATGATGATGATGAT------tri-repeat (9 Einheiten)

--------GATGATGATGATGATGATGATGAT------tetra-repeat (8 Einheiten)

 

Die Anzahl der Wiederholungen ist variabel, eine bestimmte Anzahl an Repeats bedingt dadurch eine entsprechende Ausprägung (Allel) des Markers.

 

Allel 1: -------CACACACACACACACACACACA---------- di-repeat (11 Einheiten)

Allel 2: -------CACACACACACACACACACACACA---------- di-repeat (12 Einheiten)

Allel 3: -------CACACACACACACACACACACACACA---------- di-repeat (13 Einheiten)

 

Die verschiedenen Ausprägungen sind Folge von Mutationen, die über die Generationen weitergegeben werden und sich über die Zeit mit bestimmten Häufigkeiten (Allelfrequenzen) in einer Population finden.

Ein Individuum ist an einem Marker (DNA-Locus) entweder reinerbig (2 gleiche Allele) oder mischerbig (2 verschiedene Allele). 

 

 

 

 

 

X-Chromosom assoziierte Muskeldystrophie

'X-Chromosom assoziierte Muskeldystrophie, Golden Retriever Muskeldystrophie' (GRMD) 

ist eine fortschreitende Degeneration der Skelettmuskulatur in Folge eines Mangels an Dystrophin, dessen Bildung durch eine Mutation im betreffenden Gen, gestört ist. Die Krankheit betrifft neben dem Golden Retriever auch andere Rassen (Labrador Retriever, Irish Terrier, Samojede, Rottweiler, Tervuren, Zwergschnauzer). 

GRMD gilt als Analog zur beim Menschen vorkommenden Duchenne Muskeldystrophie (DMD).

Klinik:

Ab 6 Wochen erste Muskelsteifheiten mit Aussenstellung der Vordergliedmaßen und hasenartigem Hoppeln ("bunny hopping"). Hinzukommen allgemeiner Verlust der Köperkondition und Rückbildung der gesamten Skelettmuskulatur. Falls dem Verlauf stattgegeben wird, entwickeln sich Muskelfribosierungen, die zu Knochenbrüchen führen können. Die Zunge vergrößert sich fortschreitend und führt zu Dysphagie (verhinderte Nahrungsaufnahme). Die Tiere sterben an Atem- oder Herzversagen.

Diagnose / Differentialdiagnose

Bei Verdacht liefert der Gentest eine klare Abgrenzung zu ähnlichen Krankheitsbilden in Folge Toxoplasmose/Neosporose, Polyneuropathien, nichterblichen Myopathien, Rückenmarksmissbildungen.

Therapie/Prognose:

Eine Therapie ist nicht möglich; die Prognose ist infaust. 

Zucht

Der Erbgang ist X-Chromosomal rezessiv. Rezessiv bedeutet, dass die Krankheit nicht auftritt, wenn ein Tier über eine einzelne funktionelle Kopie des Dystrophin-Gens verfügt.

Da nur weibliche Tiere 2 X-Chromosomen haben, können nur weibliche Tiere als Trägertiere vorkommen. Männliche Tiere haben nur 1 X-Chromosom, das sie von ihrer Mutter vererbt bekommen haben; ist das einzelne  Dystrophingen des Rüden mutiert, entwickelt das Tier eine GRMD. 

Bei Hündinnen, die den GRMD-Defekt tragen, wären 50% der Nachkommen von GRMD betroffen.

Maßnahmen:

1. Männliche Nachkommen auf Symptome der GRMD prüfen.

2. Bei Verdacht auf GRMD-Trägerstatus einer Hündin diese per Gentest untersuchen lassen.

3. Trägertiere nicht zur Zucht einsetzen.

 

Literatur: 

Brinkmeyer-langford C, Kornegay JN. Comparative Genomics of X-linked Muscular Dystrophies: The Golden Retriever Model. Curr Genomics. 2013;14(5):330-42.

Sharp NJ, Kornegay JN, Van Camp SD, Herbstreith MH, Secore SL, Kettle S et al.. An error in dystrophin mRNA processing in golden retriever muscular dystrophy, an animal homologue of Duchenne muscular dystrophy. Genomics. 1992;13;(1)115-21.